Классификация ядов по избирательной токсичности

1. Сердечные яды (кардиологическое действие – нарушение ритма и проводимости сердца, токсическая дистрофия миокарда): сердечные гликозиды (дигиталис, дигоксин); трициклические антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин); растительные яды (аконит, чемерица, заманиха); животные яды (тетрадоксин); соли бария.

2. Нервные яды (нейротоксическое действие – нарушение психической активности, токсическая кома, токсические гиперкинезы и параличи): психофармакологические средства (наркотики, транквилизаторы, снотворные); фосфорорганические соединения; угарный газ; производные изониазида (тубазид, фтивазид); алкоголь и его суррогаты.

3. Печеночные яды (гепатотоксическое действие – токсическая гепатопатия): хлорированные углеводороды (дихлорэтан); ядовитые грибы; фенолы и альдегиды.

4. Почечные яды (нефротоксическое действие – токсическая нефропатия): соединения тяжелых металлов; этиленгликоль, щавелевая кислота.

5. Кровяные яды (гематотоксическое действие – гемолиз, метгемоглобинемия): анилин и его производные; нитриты; мышьяковистый водород.

6. Желудочно-кишечные яды (гастроэнтеротоксическое действие – токсический гастроэнтерит): крепкие кислоты и щелочи; соединения тяжелых металлов и мышьяка.

Следует иметь в виду, что избирательное токсическое действие яда не исчерпывает всего многообразия клинических проявлений интоксикации, а лишь указывает на непосредственную опасность, которая грозит определенному органу или системе организма как основному месту токсического поражения.

Специальные принципы классификации вредных веществ представляют в основном интерес для медицины.

Классификация промышленных ядов

К промышленным ядам относится большая группа химических веществ и соединений, которые в виде сырья, промежуточных или готовых продуктов встречаются на производстве.

Наиболее частое применение находят классификации промышленных ядов по классам химических соединений, по характеру воздействия на организм, по степени воздействия на организм.

По характеру воздействия на организм вещества подразделяются:

- на общетоксические – вызывающие отравления всего организма или поражающие отдельные системы, а также вызывающие патологические изменения печени и почек (угарный газ, свинец, ртуть, бензол);

- раздражающие – вызывающие раздражения слизистых оболочек дыхательных путей, глаз, легких, кожных покровов (хлор, аммиак, оксиды серы и азота, озон);

- сенсибилизирующие – действующие как аллергены (формальдегид, растворители, нитролаки);

- мутагенные – приводящие к нарушению генетического кода, изменению наследственной информации (свинец, марганец, радиоактивные изотопы);

- канцерогенные – вызывающие злокачественные новообразования (ароматические углеводороды, хром, никель, асбест);

- влияющие на репродуктивную функцию (ртуть, свинец, стирол);

Три последних вида воздействия вредных веществ – мутагенное канцерогенное, влияние на репродуктивную функцию, а также ускорение старения, относят к отдаленным последствиям влияния химических соединений на организм. Это специфическое действие, которое проявляется спустя годы, и даже десятилетия.

Эта классификация не учитывает агрегатного состояния веществ, тогда как для большой группы аэрозолей, не обладающих выраженной токсичностью, следует выделить фиброгенный эффект действия на организм. К ним относятся аэрозоли дезинтеграции угля, аэрозоли кокса, алмазов, пыли животного и растительного происхождения, силикатосодержащие пыли, алюмосиликаты, аэрозоли дезинтеграции и конденсации металлов.

Попадая в органы дыхания, вещества этой группы вызывают атрофию или гипертрофию слизистой верхних дыхательных путей, а, задерживаясь в легких, приводят к развитию соединительной ткани в воздухообменной зоне и рубцеванию легких. Наличие фиброгенного эффекта не исключает общетоксического действия аэрозолей.

По пути проникновения в организм различают вещества, попадающие в органы дыхания, желудочно-кишечный тракт, неповрежденную кожу.

Классификация пестицидов

По производственному назначению пестициды (вещества, применяемые для борьбы с вредными организмами) подразделяются на следующие группы:

- акарициды – средства для борьбы с клещами;

- арборициды – средства для уничтожения нежелательных кустарников и деревьев;

- альгициды – средства для уничтожения водорослей в водоемах;

- аттрактанты – вещества, привлекающие насекомых;

- афициды – средства для борьбы с тлями;

- гербициды – средства для борьбы с вредными растениями;

- дефолианты – средства для удаления листьев с технических культур при машинной обработке урожая;

- десиканты – средства для подсушивания растений;

- зооциды – средства для борьбы с грызунами;

- инсектициды – средства для борьбы с вредными насекомыми;

- ихтиоциды – средства для борьбы с сорными видами рыб;

- ларвициды – средства для уничтожения личинок и гусениц;

- моллюскоциды – средства для борьбы с моллюсками и слизнями;

- нематоциды – средства для борьбы с круглыми червями;

- овициды – средства для уничтожения яиц насекомых;

- реторданты – регуляторы роста растений;

- репелленты – средства для отпугивания летающих насекомых;

- фунгициды – средства для борьбы с грибами;

- хемостерилянты – средства для стерилизации самцов и самок вредных насекомых.

По химическому составу пестициды подразделяют на фосфорорганические, хлорорганические, карбаматные, ртутноорганические, производные хлорфеноксиуксусной кислоты, производные мочевины, производные триазина, гетероциклические соединения, нитро- и хлорпроизводные фенола, медьсодержащие соединения, циан- и родансодержащие соединения, фторсодержащие соединения.

Гигиеническая классификация пестицидов включает следующие основные критерии вредности: токсичность по величине среднесмертной дозы при однократном введении в желудок, кожно-резорбтивную токсичность, кумулятивные свойства, опасность веществ по степени летучести, стойкость во внешней среде, бластомогенность, тератогенность, эмбриотоксичность и аллергенные свойства пестицидов.

По стойкости во внешней среде пестициды делятся на четыре группы в зависимости от периода полураспада:

1) очень стойкие – 1-2 года;

2) стойкие – от 6 мес. до 1 года;

3) умеренно стойкие – 1-6 мес.;

4) малостойкие – до 1 мес.

По степени бластомогенности пестициды разделяются также на четыре группы:

1) явно канцерогенные (известно возникновение рака у людей);

2) канцерогенные (канцерогенность доказана на животных);

3) слабоканцерогенные (слабые канцерогены на животных);

4) подозрительные на бластомогенность.

По степени тератогенности пестициды делят на две группы:

1) явные тератогены (известные уродства у людей и животных);

2) подозрительные на тератогенность (наличие экспериментальных данных на животных).

По степени эмбриотоксичности пестициды подразделяют на вещества с избирательной токсичностью в нетоксичных дозах для материнского плода и вещества с умеренной эмбриотоксичностью, которая проявляется наряду с другими токсическими эффектами.

По выраженности аллергических свойств среди пестицидов различают сильные аллергены, вызывающие аллергическое состояние у отдельных индивидуумов.

Классификация отравлений

Отравления – группа заболеваний, обусловленных воздействием на организм ядов различного происхождения.

По причине возникновения отравления делятся на случайные и преднамеренные.

Случайные отравления развиваются независимо от воли пострадавшего вследствие самолечения и передозировки лекарственных средств (например, обезболивающих при болевом синдроме или снотворных при бессоннице).

Преднамеренные отравления связаны с осознанным применением вещества с целью самоубийства (суицидальные отравления) или криминальные убийства. В последнем случае яд может быть применен для развития у потерпевшего беспомощного состояния (в целях ограбления, изнасилования).

Схема 2. Классификация отравлений по причине их возникновения.

Взависимости от условий возникновения и особенностей течения различают острые и хронические отравления. Острые развиваются при одномоментном поступлении в организм токсической дозы и характеризуются острым началом и выраженными специфическими симптомами. Хронические отравления обусловлены длительным (часто прерывистым) поступлением яда в малых дозах. Заболевание начинается с появления малоспецифических симптомов.

Выделяют более редкие по своей распространенности подострые отравления, когда при однократном введении яда в организм развитие отравления очень замедлено и вызывает продолжительное расстройство здоровья.

Острые отравления. При неправильной с гигиенической точки зрения организации труда и отсутствии специальных мер профилактики промышленные яды могут вызывать профессиональные отравления. Острым профессиональным отравлением называется заболевание, возникающее после однократного кратковременного воздействия вредного вещества на работающего (не более чем в течение одной смены).

Острые отравления чаще бывают групповыми и происходят в результате поломок оборудования и аварий, грубых нарушений требований безопасности труда и промсанитарии, когда содержание вредного вещества значительно – в десятки и сотни раз превышает предельно допустимую концентрацию, принятую для производственных помещений. Такое отравление в крайних случаях может либо окончиться быстрым выздоровлением, либо оказаться смертельным.

Например, при чистке цистерн высокие концентрации паров бензина являются причиной чрезвычайно быстро наступающего отравления, которое может закончиться гибелью от паралича дыхательного центра, если пострадавшего сразу же не вынести на свежий воздух. Столь же быстрая гибель угрожает при вдыхании больших концентраций сероводорода, вызывающего тканевую аноксию. Однако в отличие от молниеносно наступающих исходов острого отравления парами бензина или сероводорода, острое и даже смертельное отравление бромистым метилом выявляется после скрытого периода длительностью не менее 6-8 часов. Позднее развиваются признаки отравления в виде подергиваний, эпилептиформных судорог, затем следует потеря сознания и смерть. Особенно коварными являются отравления окислами азота из-за длительного (дни и недели) латентного периода, после которого может развиться тяжелый, зачастую смертельный, отек легких. Стадия отравления, характеризующая отсутствием проявления соответствующих симптомов называется скрытымпериодом отравления.

Во многих случаях следствием перенесенного острого отравления являются стойкие нарушения здоровья. Так, в течение месяцев и даже лет после острого отравления бромистым метилом может сохраниться неверная походка, повышенная утомляемость, забывчивость, ослабление зрения, парезы периферических нервов; после отравления сероуглеродом – расстройства чувствительности, нарушение рефлексов, дефекты зрения и расстройство психической деятельности.

Раздражающие пары и газы редко вызывают тяжелые острые отравления в связи с тем, что болезненное раздражение слизистых оболочек глаз и верхних дыхательных путей заставляет рабочих быстро покидать помещение. Кроме того, экссудативная фаза воспалительной реакции, вызванная раздражающими веществами, резко уменьшает возможность дальнейшего проникновения яда в организм. Однако массивные концентрации раздражающих газов могут привести к рефлекторной остановке дыхания со смертельным исходом. В случае выздоровления, как правило, у таких пострадавших развивается токсический пневмосклероз.

Хроническое отравление. Хроническим отравлением называется заболевание, развивающееся после систематического длительного воздействия малых концентраций или доз вредного вещества. Имеются в виду дозы, которые при однократном поступлении в организм не вызывают симптомов отравления. Отравление развивается вследствие накопления вредного вещества в организме (материальная кумуляция) или вызываемых им нарушений в организме (функциональная кумуляция). Хроническое отравление органов дыхания может быть следствием перенесенной однократной или нескольких острых интоксикаций.

К ядам, вызывающим хронические отравления в результате только функциональной кумуляции, относятся хлорированные углеводороды, бензол, бензины.

В производственных условиях одни яды могут вызвать как острые, так и хронические отравления (бензин, оксид углерода, бензол), другие же – только или преимущественно острые (синильная кислота) или хронические (свинец, марганец) отравления.

Для многих промышленных ядов характерны только хронические отравления. Причиной этого может быть тот факт, что концентрации этих ядов, вызывающие острое отравление, в производственных условиях практически недостижимы (таковы свинец, марганец, тринитротолуол, пары ртути). В других случаях хроническое отравление практически не может быть вызвано ядом из-за быстрого его расщепления в организме или выведения. Так, двухвалентное железо – парализующий яд, но оно чрезвычайно быстро окисляется в организме в трехвалентное комплексное соединение, и производственные отравления железом не встречаются.

Существуют яды, вызывающие только острые отравления, например синильная кислота. Хронические отравления этим ядом рассматриваются как результат ряда острых и тяжелых отравлений. Долгое время аналогичным образом рассматривали и хронические отравления окисью углерода. Однако в настоящее время возможность отравления ею твердо доказана. Следовательно, любой промышленный яд может вызвать хроническое профессиональное заболевание в результате либо длительного воздействия малых пороговых концентраций, либо в случае повторения легких острых отравлений.

При хроническом и остром отравлении одним и тем же вредным веществом могут быть повреждены разные органы и системы организма. Например, при остром отравлении бензолом в основном страдает нервная система и наблюдается наркотическое действие, при хроническом же поражается система кроветворения.

Промежуточное место между острыми и хроническими занимают подострые отравления, которые по симптоматике сходны с острыми отравлениями, но возникают после более длительного воздействия яда в меньших концентрациях.

Развитие отравления и его исход в определенной мере зависят от физического состояния организма. Так, мышечное напряжение, вызывая сдвиги в обмене веществ и увеличивая потребность в кислороде, может неблагоприятно отразиться на течении интоксикации, особенно ядами, вызывающими гипоксию. Если токсическому действию предшествовало переутомление и перенапряжение нервной системы, это может повысить чувствительность к вредным веществам, обладающим наркотическим влиянием. Ослабление сопротивляемости ко многим ядам отмечается у людей, страдающих заболеваниями печени и почек. Не вызывает также сомнений повышенная восприимчивость к воздействию специфических ингредиентов при поражении кроветворного аппарата, органов дыхания, расстройства обмена веществ и целом ряде других патологических состояний.

Производственные яды, помимо острого или хронического отравления, могут оказать так называемое общее, неспецифическое действие – понижение общей неспецифической сопротивляемости вредным воздействиям, в частности инфекциям.

При повторном воздействии возможен эффект сенсибилизации – состояние организма, при котором повторное действие вещества вызывает больший эффект, чем предыдущее. Эффект сенсибилизации связан с образованием в крови и других внутренних средах измененных и ставших чужеродными для организма белковых молекул, индуцирующих образование антител. Повторное, даже более слабое токсическое воздействие с последующей реакцией яда с антителами вызывает неадекватный ответ организма в виде явлений сенсибилизации. Более того, в случае предварительной сенсибилизации возможно развитие аллергических реакций, выраженность которых зависит не столько от дозы воздействующего вещества, сколько от состояния организма. Аллергизация значительно осложняет течение острых и хронических интоксикаций, нередко приводя к ограничению трудоспособности. К веществам, вызывающим сенсибилизацию, относятся бериллий и его соединения, карбонилы никеля, железа, кобальта и соединения ванадия.

Лекция 3.

ПАРАМЕТРЫ И ОСНОВНЫЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ
ТОКСИКОМЕТРИИ

План лекции

1. Что такое токсикометрия?

2. Основные параметры токсикометрии:

- первичные (экспериментальные) параметры токсикометрии;

- вторичные (производные) параметры токсикометрии;

3. Классификация ядов по степени опасности. Классы опасности веществ.

Экспериментальные параметры токсикометрии

Изучение любых вредных веществ предусматривает установление количественных показателей токсичности и опасности его, т.е. параметров токсикометрии.

Токсикометрия – совокупность методов и приемов исследований для количественной оценки токсичности и опасности ядов.

Опасность вещества – это вероятность возникновения неприятных для здоровья эффектов в реальных условиях производства или применения химических соединений.

Первичные (экспериментальные) и вторичные (производные) параметры токсикометрии.

Параметры токсикометрии, которые определяются непосредственно в эксперименте, называются экспериментальными.

В качестве экспериментальных параметров используются следующие:

СL₅₀ – концентрация средняя смертельная – вызывает гибель 50 % подопытных животных (мыши, крысы) при ингаляционном воздействии в течение двух и четырех часов и последующем 14-дневном сроке наблюдения (мг/кг).

DL₅₀ – доза средняя смертельная – вызывает гибель 50% подопытных животных при однократном введении в желудок, брюшную полость с последующим 14-дневным сроком наблюдения (мг/кг).

DL₀ (CL₀) – доза максимально переносимая – наибольшее количество вредного вещества, введение которого в организм не вызывает гибели животных.

DL₁₀₀ (CL₁₀₀) – доза абсолютно смертельная – наименьшее количество вредного вещества, вызывающее гибель 100 % подопытных животных.

Lim_{ac int} – порог острого интегрального действия – минимальная доза, вызывающая изменение биологических показателей на уровне целостного организма, которые выходят за пределы приспособительных физиологических реакций.

Lim_fcsp – порог острого избирательного действия – минимальная доза, вызывающая изменение биологических функций отдельных органов и систем организма.

Lim_ohint – порог общетоксического хронического действия – минимальная доза вещества, при воздействии которой в течение четырех часов по пять раз в неделю на протяжении не менее четырех месяцев возникают изменения, выходящие за пределы физиологических приспособительных реакций.

Lim_{ch cp} – порог отдаленных последствий – минимальная доза вещества, вызывающая изменение отдельных органов и систем организма, которые выходят за пределы приспособительных физиологических реакций в условиях хронического воздействия.

Наиболее статически значимыми в характеристике токсичности ядов по смертельному эффекту являются параметры CL₅₀ и DL₅₀.

Пороговая концентрация яда в крови – это параметр, который можно оценить при первых симптомах отравления.

Критическая концентрация– это параметр клинической токсикометрии, соответствующий развернутой клинической картине отравления.

Степень токсичности – величина, обратная средней смертной дозе.

Одним из ведущих факторов, обусловливающих развитие хронического отравления, является процесс кумуляции.

Количественная оценка кумулятивных свойств вредных веществ в промышленной осуществляется по величине коэффициента кумуляции.

Коэффициент кумуляции – отношение суммарной дозы яда, вызывающего стремительный эффект у 50 % подопытных животных при многократном пробном введении, к величине дозы, вызывающей тот же эффект при однократном введении:

С_лгд = DL_50(n)­ /DL₅₀ ,

где DL_{50 (n)} – суммарная средняя смертельная доза при n – кратном воздействии. Этот коэффициент – величина, обратная интенсивности кумуляции. Величина коэффициента кумуляции менее 1 свидетельствует о способности вещества к сверхкумуляции; от 1 до 3 – о выраженной кумуляции, от 3 до 5 – о средней кумуляции, более 5 о слабой способности к кумуляции.

Производные параметры токсикометрии

Полученные в острых опытах параметры токсичности (CL_­50, Lim_{ac inf}, Lim_zcsp) позволяют рассчитывать зоны острого, хронического и специфического действия, которые дают возможность оценить опасность вещества.

Опасность оценивается двумя группами количественных показателей:

- критерием потенциальной опасности;

- критерием реальной опасности.

Потенциальная опасность определяется коэффициентом возможного ингаляционного отравления:

КВИО = С₂₀/СL₅₀ ,

где С₂₀ – насыщенная концентрация вредных веществ в воздухе при Т = 20 °С, мг/м³.

Чем выше насыщенная концентрация вещества при комнатной температуре и ниже средняя смертельная концентрация (знач. КВИО больше), тем вероятнее возможность развития острого отравления. Это одна из основных закономерностей токсикометрии.

Анализ оценки опасностей различных промышленных ядов по величине КВИО показывает, что в ряде случаев малотоксичное, но высоколетучее вещество в условиях производства может оказаться более опасным в плане развития острого отравления, чем высокотоксичное, но малолетучее соединение.

О реальной опасности развития острого отравления можно судить по величине зоны острого действия.

Зона острого действия (Z_ас) – это отношение средней смертельной концентрации CL₅₀ к пороговой концентрации Lim_ac при однократном воздействии:

Z_ас = CL₅₀ / Lim_ac.

Она является показателем компенсаторных свойств организма, его способности к обезвреживанию и выведению из организма ядов и компенсации поврежденных функций. Чем меньше Z_ac, тем больше опасность острого отравления.

Показателями реальной опасности развития хронической интоксикации являются значения зон хронического и биологического действия.

Зона хронического действия (Z_ch) – отношение пороговой концентрации при однократном воздействии Lim_ac к пороговой концентрации при хроническом воздействии Lim_ch:

Z_ch = Lim_ac / Lim_ch.

Величина Z_ch используется для характеристики опасности яда при хроническом воздействии. Опасность хронического отравления прямо пропорциональна величине Z_ch.

Зона хронического действия является показателем компенсаторных свойств организма на низкомолекулярном уровне.

Зона биологического действия (Z_biol) – соотношение средней смертной концентрации CL₅₀ к пороговой концентрации при хроническом воздействии Lim_ch:

Z_biol = CL₅₀ / Lim_ch.

Чем больше значение Z_biol , тем выраженнее способность соединения к кумуляции в организме.

После определения параметров токсикометрии проводят обоснование коэффициента запаса. Величина его зависит от особенностей яда, адекватности и чувствительности показателей при определении Lim_ch и пр. В обычных условиях коэффициент принимается в интервалах от 3 до 20. Величина коэффициента запаса возрастает при следующих обстоятельствах:

- увеличении абсолютной токсичности;

- увеличении КВИО;

- уменьшении зоны острого действия;

- увеличении кумулятивных свойств;

- существенных (более 3 раз) различиях в видовой чувствительности;

- выраженном кожно-резорбтивном действии.

Межвидовые различия в чувствительности подопытных животных оцениваются по отношению DL₅₀ для наиболее устойчивого вида животных к DL₅₀ для наименее чувствительного при одном и том же пути введения в организм.

Имея коэффициенты запаса, рассчитывают предельно допустимую концентрацию вредного вещества:

ПДК = Lim_ch × k,

где к – коэффициент запаса.

Соотношение между основными и производными параметрами токсикометрии представлено на схеме 1.

Схема 3

Классификация вредных веществ по степени опасности

Параметры токсикометрии лежат в основе классификации вредных веществ по степени опасности.

Принадлежность химических веществ к соответствующему классу опасности определяется величинами семи показателей (табл. 2).

Таблица 2