Реакция аминопропентиоамидов с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты

Реакции тиоамидов с активированными ацетиленами давно привлекают внимание химиков-синтетиков. Особенно интересны соединения, содержащие несколько нуклеофильных центров, такие, например, как тиомочевины, тиоакриламиды, тиоацетамиды, а также гетероциклические производные. При этом возможно образование различных гетероциклических систем при реализации различных механизмов: циклоприсоединения [38, 39], циклоконденсации [40] и присоединения [41].

В молекуле пропентиоамидов 18имеется три нуклеофильных центра, которые могут взаимодействовать с электрофильными центрами ДМАД, а также других диенофилов (схема 2.17). Результатом такого взаимодействия может быть образование продуктов циклоконденсации (тиазолидинонов 24), продуктов присоединения – циклоконденсации (тиазинов или тиадиазинов 25), и продуктов циклоприсоединения (тиопиранов или тиазинов 26).

Схема 2.21

Взаимодействие пропентиоамидов 17а-з с ДМАД проводили при комнатной температуре в хлороформе. В результате были получены функционализированные тиопираны 28а,б с умеренными и хорошими выходами.

Схема 2.22

В спектре ЯМР ¹Н тиопирана 28а присутствуют два синглета
MeO-группы в области 3.83 м.д. и 3.88 м.д., двухпротонный синглет CH₂-группы в области 4.5 м.д., сигналы протонов ароматического цикла в области 7.3-7.5 м.д; а также однопротонный синглет СН-группы в области 7.84 м.д.

Рис. 18. Спектр ЯМР ¹Н диметилового эфира 6-бензилимино-6Н-тиопиран-5-циано-2,3-дикарбоновой кислоты 28а

Образование тиопирана 28 происходит по механизму Дильса-Альдера через промежуточный интермедиат 27 и последующее отщепление молекулы ариламина (схема 2.22).

Расчет энергий граничных орбиталей пропентиоамида 17а и ДМАД полуэмпирическим методом АМ1 показал, что образование двух новых связей происходит при перекрывании ВЗМО диена (тиоамида) и НСМО диенофила (ДМАД), что соответствует реализации классического механизма реакции Дильса-Альдера (схема 2.23).

Схема 2.23

Арилгидразонотиоамиды 2г,д в реакции с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты (ДМАД) взаимодействуют по механизму циклоконденсации с образованием тиазолидинонов 24 (схема 2.20, X=N). Это является существенным отличием реакционной способности енаминов 17а,б, содержащих тиоамидный фрагмент и арилгидразонотиоацетамидов 2г,д.

3 Экспериментальная часть

Контроль за ходом реакции и индивидуальностью полученных веществ осуществляли с помощью ТСХ на пластинках Sorbfil UV-254 в системах хлороформ; хлороформ : ацетон (10:1); этилацетат : гексан (1:2); хлороформ : гексан (10:1); гексан : ацетон (3:1). ИК-спектры измерены на ИК-Фурье спектрометре Bruker Alpha (НПВО, ZnSe). Спектры ЯМР измерены на спектрометре Bruker Avance II (400 MHz для ¹H and 100 MHz для ¹³C), внутренний стандарт TMС. Масс–спектры зарегистрированы на спектрометре «Varian MAT 311A», ускоряющее напряжение 3 кВ, энергия ионизирующих электронов 70 эВ с прямым вводом образца в источник. УФ-спектры записаны на УФ-спектрометре Perkin Elmer Lambda 35.

Разделение и очистку веществ проводили с помощью жидкостной колоночной хроматографии на силикагеле 0.035-0.070 мм, 60Å (Acros Organics).

Синтез аминоакриламидов

Метод А: К раствору 0.5 г (2.2 ммоль) 2-циано-3-этоксиакриламида 4а,б в
50 мл этилового спирта при охлаждении до 0−5 ^оС добавляют 0.32 г (2.6 ммоль) ариламина 6а-г. Через 9-10 часов кристаллы отфильтровывают.

Метод Б: Раствор 0.5 г (2.2 ммоль) диметиламиноакриламида 4а,би 0.89 г (5.5 ммоль) амина 8а,б в 50 мл этилового спирта выдерживают 10-12 часов при температуре 60^оС. Выливают реакционную массу на лед, выпавшие кристаллы выделяют фильтрованием.

Метод В: Раствор 0.5 г (2.5 моль) 3-аминоакрилонитрила 11а,б, 0.49 г ариламина 6а-г (3.75 ммоль) и 0.09 г конц. соляной кислоты (2.5 ммоль) в этиловом спирте выдерживают при температуре 60 ^оС в течение 6-8 часов. Выпавшие кристаллы выделяют отфильтрованием.

N-Бензил-3-(4-метоксифениламино)-2-цианоакриламид (7а).Серый порошок, 0.508 г (66%). Метод А.Т.пл. 166-167 ^оС. ИК-спектр, ν, см^-1: 1543 (C=О); 2202, 2256 (C≡N); 2962, 3061 (CH); 3300, 3415 (NH). Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆, δ, м.д., J, Гц): 3.75 (c, 3H, ОMe); 4.36 (д, 2H, J=6.0, СН₂); 6.85 и 7.22 (AA'XX', 4H, J=9.2, H_Ar); 7.26-7.31 (м, 5H, H_Ar); 7.80-7.82 (м, 1H, NH); 7.95-7.97 (м, 1H, NH); 8.11 и 8.20 (оба д, 1H, J=14.0, СН); 10.09 и 11.56 (оба д, 1H, J=14.4, NH). Смесь Z- и E-изомеров в соотношении 1:4. УФ-спектр (EtOH), λ_мах/нм (lgε): 350 (6.97). Масс-спектр, m/z (I, %): 307 (M⁺, 21). Найдено, %: C 70.6; H 5.0; N 14.1. C₁₈H₁₇N₃O₂. Вычислено, %: C 70.34; H 5.58; N 13.67.

N-Бензил-3-фениламино-2-цианоакриламид (7б).Бежевый порошок, 0.335 г (58%). Метод А.Т.пл. 127-129 ^оС. ИК-спектр, ν, см^-1: 1641 (C=О); 2210, 2264 (C≡N); 2958, 3071 (CH); 3302, 3409 (NH). Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆, δ, м.д., J, Гц): 4.34 и 4.43 (оба д, 2H, J=5.6, СН₂); 6.91-7.43 (м, 10H, H_Ar); 7.73 и 7.92 (оба т, 1H, J=5.9, NH); 10.19 и 11.43 (оба д, 1H, J=13.3, NH). Смесь Z- и E-изомеров в соотношении 1:4. УФ-спектр (EtOH), λ_мах/нм (lgε): 322 (7.14). Масс-спектр, m/z (I, %): 277 (M⁺, 24). Найдено, %: C 73.8; H 5.2; N 15.4. C₁₈H₁₇N₃O₂. Вычислено, %: C 73.63; H 5.45; N 15.15.

3-(4-Нитрофениламино)-2-циано-N-бензил-акриламид (7в). Порошок желтого цвета, 0.397 г (56%). Метод А. Т.пл. = 158-160^оС.Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆, δ, м.д., J, Гц): 4.29 и 3.37 (оба д, 2Н, J=5.2, CH₂); 6.48-8.40 (оба шир, 1Н, NH); 7.20-7.29 (м, 5Н, H_Ar); 7.57 и 8.17 (AA'XX', 4H, J=8.8, H_Ar); 7.89 и 8.49 (оба д, 1Н, J=12.2, СНNH); 11.89 (д, 1Н, J=12.0, CHNH). Смесь Z- и E-изомеров в соотношении 1:5. Масс-спектр, m/z (I, %): 322 (M⁺, 27). Найдено, %: C 63.5; H 4.1; N 17.4. C₁₇H₁₄N₄O₃. Вычислено, %: C 63.35; H 4.38; N 17.38.

2-Циано-N-циклогексил-3(4-метоксифениламино)акриламид (7г). Серый порошок, 0.257 г (39%). Метод А. Т.пл. = 117-119 ^оС. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆, δ, м.д., J, Гц): 1.18-1.39 (м, 5Н, cyclo-C₆H₁₁); 1.61-1.80 (м, 5Н, cyclo-C₆H₁₁); 3.66-3.38 (м, 1Н, СН); 3.76 (с, 3Н, OMe); 6.80 (д, 1Н, J=12.0, NH); 6.88 и 7.22 (AA'XX', 4H, J=8.8, H_Ar); 8.12 (д, 1Н, J=12.2, СНNH); 11.61 (д, 1Н, J=12.4, NHСН). Масс-спектр, m/z (I, %): 299 (M⁺, 18). Найдено, %: C 67.9; H 7.2; N 14.2. C₁₇H₂₁N₃O. Вычислено, %: C 68.20; H 7.07; N 14.04.

2-Циано-N-циклогесил-3-(фениламино)акриламид (7д). Белый порошок, 0.368 г (56%).Метод А.Т.пл. = 137-139 ^оС. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆, δ, м.д., J, Гц): 1.19-1.37 (м, 5Н, cyclo-C₆H₁₁); 1.57-1.74 (м, 5Н, cyclo-C₆H₁₁); 3.65 (м, 1Н, СН); 6.80 (д, 1Н, J= 8.0, NH); 6.82-7.13 (м, 5H, H_Ar); 8.14 и 8.53 (оба д, 1Н, J=12.0, СНNH); 9.32 и 11.61 (оба д, 1Н, J=12.4, NHСН). Смесь Z- и E-изомеров в соотношении 2:3. Масс-спектр, m/z (I, %): 299 (M⁺, 18). Найдено, %: C 67.9; H 7.1; N 14.2. C₁₇H₂₁N₃O. Вычислено, %: C 68.20; H 7.07; N 14.04.

3-(4-Нитрофениламино)-2-циано-N-циклогексил-акриламид (7е). Желтый порошок, 0.428 г (62%). Метод А. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆, δ, м.д., J, Гц): 1.16-1.33 (м, 5Н, cyclo-С₆Н₁₁); 1.60-1.80 (м, 5Н, cyclo-С₆Н₁₁); 3.62-3.65 (м, 1Н, СН); 6.93-6.99 (м, 1Н, NH); 7.30-7.31 (м, 4H, H_Ar); 8.12-8.23 (м, 1Н, СНNH); 10.18 и 11.67 ( оба д, 1Н, J= 12.0, CHNH). Смесь Z- и E-изомеров в соотношении 1:3.Масс-спектр, m/z (I, %): 314 (M⁺, 52). Найдено, %: C 60.9; H 5.9; N 17.4. C₁₆H₁₈N₄O₃. Вычислено, %: C 61.13; H 5.77; N 17.82.

N-Бензил-2-циано-3-(пирролидин-1-ил)акриламид (9а). Желтый порошок, 0.353 г (63%).Метод Б.Т.пл. 126-128 ^оС. ИК-спектр, ν, (см^-1): 1651 (С=О), 2181 (C≡N), 2875, 2919, 2972, 3023 (CH), 3386 (NH).Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆, δ, м.д., J, Гц): 1.02-2.20 (м, 4H, СН₂); 3.78-3.82 (м, 2H, СН₂); 3.88-3.91 (м, 2H, СН₂); 4.50 (д, 2H, J=6.0, NHСН₂); 7.35-7.36 (м, 1H, ArH); 7.42-7.45 (м, 4H, ArH); 7.60-7.63 (м, 1H,NH); 8.06 (с, 1H, СH). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_отн (%)): 255 (M⁺, 29). Найдено (%): C, 70.5; H, 6.8; N, 16.4. C₁₅H₁₇N₃O. Вычислено (%): C, 70.56; H, 6.71; N, 16.46.

2-Циано-N-циклогексил-3-(пирролидин-1-ил)акриламид (9б). Бежевый порошок, 0.451 г (83%). Метод Б.Т.пл. 183-185 ^оС. ИК-спектр, ν, (см^-1): 1647 (С=О); 2187 (C≡N), 2850, 2928, 2970, 3034 (CH); 3340 (NH).Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆, δ, м.д., J, Гц): 1.22-1.32 (м, 5H, СН₂); 1.60-1.63 (м, 1Н, СН₂); 1.68-1.78 (м, 4Н, СН₂); 1.85-1.88 (м, 2H, СН₂); 2.01-2.04 (м, 2H, СН₂); 3.61-3.70 (м, 5Н, H_Ar); 6.20 (д, 1H, J=8.0, NH); 7.82 (с, 1Н, СН). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_отн (%)): 247 (M⁺, 12). Найдено (%): C, 68.0; H, 8.6; N, 16.8. C₁₄H₂₁N₃O. Вычислено (%): C, 67.98; H, 8.56; N, 16.99.

N-Бензил-2-циано-3-(пиперидин-1-ил)акриламид (9в). Желтый порошок, 0.391 г (66%).Метод Б.Т.пл. 113-115 ^оС. ИК-спектр, ν, (см^-1): 1645 (С=О), 2189 (C≡N), 2851, 2917, 2939, 3002, 3029, 3061, 3084 (CH), 3354 (NH).Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆, δ, м.д., J, Гц): 1.70 (шир, 5H, СН₂); 3.21-3.28 (м, 1H, СН₂); 3.52 (шир, 2H, СН₂); 3.86 (шир, 2H, СН₂); 4.34 (д, 2H, J=6.0, СН₂); 7.19-7.20 (м, 1H, ArH); 7.26-7.29 (м, 4H, ArH); 7.47 (т, 1H, J=5.6, NH); 7.73 (с, 1H, СH). Найдено (%): C, 71.5; H, 7.0; N, 15.4. C₁₆H₁₉N₃O. Вычислено (%): C, 71.35; H, 7.11; N, 15.60.

2-Циано-N-циклогексил-3-(пиперидин-1-ил)акриламид (9г). Белый порошок, 0.333 г (58%). Метод Б.Т.пл. 197-181 ^оС. ИК-спектр, ν, (см^-1): 1650 (С=О), 2178 (C≡N), 2851, 2927 (CH), 3364 (NH).Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆, δ, м.д., J, Гц): 1.18-1.35 (м, 5Н, СН₂); 1.59-1.79 (м, 11Н, СН₂); 3.53 (м, 2Н, СН₂); 3.62-3.64 (м, 1H, СН); 3.82 (шир, 2Н, СН₂); 6.19 (д, 1H, J=7.9, NH); 7.66 (с, 1H, СH). Найдено (%): C, 69.1; H, 8.8; N, 16.3. C₁₅H₂₃N₃O. Вычислено (%): C, 68.93; H, 8.87; N, 16.08.

3-(4-Метоксифениламино)-2-(пиролидин-1-карбонил)акрилонитрил (12а).Серый порошок, 0.224 г (33%).Метод В.Т.пл. 157-159^оС. ИК-спектр, ν, см^-1: 1631 (С=О); 2186 (C≡N); 2842, 2873, 2941, 2972, 3045 (СH). Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆, δ, м.д., J, Гц): 1.90 (уш. с, 4Н, 2СН₂); 3.46-3.68 (м, 4Н, 2СН₂); 3.76 (с, 3Н, OMe); 6.86-6.89 (м, 2H, H_Ar); 7.21-7.25 (м, 2H, H_Ar); 8.11 и 8.17 ( оба д, 1Н, J= 14.4, СН); 10.14 и 11.60 (оба д, 1Н, J= 14.4, NH). Смесь Z- и E-изомеров в соотношении 1:3. Масс-спектр, m/z (I, %): 271 (M⁺, 78). Найдено (%): C, 66.1; H, 6.6; N, 15.8. C₁₅H₁₇N₃O₂. Вычислено (%): C, 66.40; H, 6.32; N, 15.49.

2-(Пиролидин-1-карбонил)-3-(4-хлорфениламино)акрилонитрил (12б). Белый порошок, 0.372 г (54%). Метод В. Т.пл. 199-201^оС. ИК-спектр, ν, см^-1: 1648 (С=О); 2198 (C≡N); 2866, 2971, 3051 (C-H); 3227 (NH).Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆, δ, м.д., J, Гц): 1.91 (шир, 4Н, 2СН₂); 3.45-3.72 (м, 4Н, 2CH₂); 7.29-7.37 (м, 4H, H_Ar); 8.22-8.26 (м, 1Н, СН); 11.29 и 11.63 (оба д, 1Н, J=14.1, NH). Смесь Z- и E-изомеров в соотношении 2:3. Найдено (%): C, 61.0; H, 5.4; N, 15.4. C₁₄H₁₄ClN₄O. Вычислено (%): C, 60.98; H, 5.12; N, 15.24.

3-(4-Нитрофениламино)-2-(пиролидин-1-карбонил)акрилонитрил (12в). Желтый порошок, 0.500 г (70%). Метод В.. Т.пл. 207-209^оС. ИК-спектр, ν, см^-1:1651 (С=О); 2203 (C≡N); 2888, 2982, 3089 (C-H). Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆, δ, м.д., J, Гц): 1.87-1.96 (м, 4Н, 2СН₂); 3.45-3.72 (м, 4Н, 2СН₂); 7.51-7.57 (м, 2Н, H_Ar); 8.14-8.17 (м, 2Н, H_Ar); 8.32 и 8.43 (оба д, 1Н, J=13.2, СН); 10.64 и 11.73 (оба д, 1Н, J=13.4, NH). Найдено (%): C, 59.0; H, 4.9; N, 19.9. C₁₄H₁₄N₄O₃. Вычислено (%): C, 58.73; H, 4.93; N, 19.57.

3-(4-Метоксифениламино)-2-(морфолин-4-карбонил)акрилонитрил (12г). Серый порошок, 0.387 г (63%). Метод В. Т.пл. 143-145^оС. ИК-спектр, ν, см^-1: 1650 (С=О); 2194 (C≡N); 2824, 2859, 2902, 2928, 2960 (C-H); 3196 (NH). Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆, δ, м.д., J, Гц): 3.58-3.64 (м, 8Н, 4СН₂); 3.77 (с, 3Н, OMe); 6.86-6.89 (м, 2Н, H_Ar); 7.23-7.28 (м, 2H, H_Ar); 8.06 и 8.12 (оба д, 1Н, J=14.3, СН); 10.28 и 10.96 ( оба д, 1Н, J=14.3, NH). Смесь Z- и E-изомеров в соотношении 1:6. Масс-спектр, m/z (I, %): 287 (M⁺, 63). Найдено (%): C, 62.0; H, 5.8; N, 14.7. C₁₅H₁₇N₃O₃. Вычислено (%): C, 62.71; H, 5.96; N, 14.63.

2-(Морфолин-4-карбонил)-3-(4-хлорфениламино)акрилонитрил (12д). Белый порошок, 0.321 г (44%). Метод В. Т.пл. 215-217^оС. ИК-спектр, ν, см^-1: 1651 (С=О); 2197 (C≡N); 2847, 2916, 2967, 3058 (C-H); 3201, 3261 (NH). Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆, δ, м.д., J, Гц): 3.57-3.65 (м, 8Н, 4СН₂); 7.29- 7.39 (м, 4H, H_Ar); 8.13 и 8.23 (оба д, 1Н, J=14.4, СН); 10.41 и 10.86 (оба д, 1Н, J= 14.0, NH). Смесь Z- и E-изомеров в соотношении 1:8. Найдено (%): C, 57.7; H, 4.7; N, 14.6. C₁₄H₁₄ClN₃O₂. Вычислено (%): C, 57.64; H, 4.84; N, 14.40.

2-(Морфолин-4-карбонил)-3-(4-нитрофениламино)-акрилонитрил (12е). Желтый порошок, 0.574 г (76%). Метод В.Т.пл. 207-209^оС. ИК-спектр, ν, см^-1: 1651 (С=О); 2201 (C≡N); 2842, 2922, 2982, 3017, 3074 (C-H); 3203, 3246 (NH). Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆, δ, м.д., J, Гц): 3.60-3.66 (м, 8Н, 4СН₂); 7.56-7.61 (м, 2Н, H_Ar); 8.16-8.19 (м, 2Н, H_Ar); 8.26 и 10.75 (оба с, 1Н, NH); 8.39 и 10.86 (оба д, 1Н, J=12.0, СН). Смесь Z- и E-изомеров в соотношении 1:1. Найдено (%): C, 56.0; H, 4.6; N, 18.7. C₁₄H₁₄N₄O₄. Вычислено (%): C, 55.63; H, 4.67; N, 18.53.