Биосинтез жиров, фосфолипидов и мембранных липидов
Сложные липиды, такие, как нейтральные жиры (триацилглицерины), фосфо- и гликолипиды, синтезируются по основным реакционным путям. Синтез начинается (на схеме внизу) с s-3-глицерофосфата.Обозначение sотносится к стереохимической номенклатуре, так как симметричный глицерин после присоединения фосфата приобретает хиральность.
s-3-Глицерофосфат образуется при восстановлении промежуточного продукта гликолиза - дигидроксиацетон-З-фосфатаНАДН,или в результате фосфорилирования глицерина.
При этерификации s-3-глицерофосфата по С1 активированной жирной кислотой образуются лизофосфатиды, при повторной этерификации ненасыщенной жирной кислотой по С2 - фосфатидаты, ключевые промежуточные продукты в биосинтезе жиров, фосфо- и гликолипидов.
Из фосфатидовых кислот после гидролитического отщепления фосфатной группы [5] и последующего ацилирования жирной кислотой [6] образуются триацилглицерины(жиры). После завершения биосинтеза нейтральные жиры сохраняются в цитоплазме в виде жировых капель.
Из фосфатидовых кислот также через промежуточное образование диацилглицерина синтезируется фосфатидилхолин(лецитин) [7]. Фосфо-холиновая группа переносится на диацилглицерин из холинцитидиндифосфата (ЦДФ-холина), представляющего собой активированную форму холина.
По аналогичной реакции диацилглицерина и ЦДФ-этаноламина образуется фосфатидилэтаноламин. Фосфатидилсерин образуется из фосфатидил-этаноламина путем обмена аминоспиртовых групп. Последующие реакции заключаются во взаимопревращении фосфолипидов: например, фосфатидилсерин декарбоксилируется с образованием фосфатидилэтаноламина; последний в результате метилирования -аденозилметионином превращается в фосфатидил-холин.
Для биосинтеза нейтральных жиров, фосфо- и гликолипидов также используются пищевые липиды. Нейтральные жиры расщепляются в пищеварительном тракте панкреатическими липазами до жирных кислот и 2- моноацилглицеринов. Эти метаболиты всасываются слизистой кишечника и используются в качестве предшественников в синтезе липидов. Последовательное ацилирование 2-моно-ацилглицерина с образованием в качестве конечных продуктов нейтральных жиров катализируется двумя ацилтрансферазами [8, 6] в последовательности реакций: 2-моноацилглицерин → диацилглицерин → триацилглицерин (нейтральный жир).
Биосинтез фосфатидилинозитатакже начинается с фосфатидовой кислоты. При взаимодействии с ЦМФ образуется ЦДФ-диацилглицерин [9], который далее реагирует с инозитом с образованием фосфатидилинозита [10]. Этот фосфолипид переходит в плазматическую мембрану и может быть там фосфорилирован АТФ с образованием фосфатидилинозит-4-фосфата и фосфатидилинозит-4,5-дифосфата, который является субстратом фосфолипазы С, которая расщепляет его до вторичных мессенджеров 2,3-диацилглицерина [ДАГ] и инозит-1,4,5-трифосфа- та [ИФ3].
Ниже перечислены ферменты, принимающие участие в биосинтезе липидов. большинство из них ассоциировано с мембранами гладкого эндоплазматического ретикулума, где и протекают представленные на схеме реакции.
1.- 3-Глицерофосфатдегидрогеназа (НАД) 1.1.1.8
2.- Глицеринкиназа 2.7.1.30
3.- 3-Глицерофосфат-О-ацилтрансфераза 2.3.1.15
4.- 1 -Ацил-3-глицерофосфат-О-ацилтрансфераза 2.3.1.51
5.- Фосфатидатфосфатаза 3.1.3.4
6.- Диацилглицерин-О-ацилтрансфераза 2.3.1.20
7.- 1-Алкил-2-ацетилглицеринхолинфосфотрансфераза 2.7.8.16
8.- Ацилглицерин-О-пальмитоилтрансфераза 2.3.1.22
9.-Фосфатидат-цитидилтрансфераза 2.7.7.4 1
10.- ЦДФ-диацилглицерининозит-3-фосфатидилтрансфераза 2.7.8.11
11.- 1-Фосфатидилинозиткиназа 2.7.1.67
12.- 1 -Фосфатидилинозит-4-фосфаткиназа 2.7.1.68
Биосинтез холестерина
Холестерин - важная составная часть клеточных мембранживотных клеток. Суточная потребность в холестерине (1 г) может в принципе покрываться за счет биосинтеза. При смешанной диете примерно половина суточной нормы холестерина синтезируется в кишечнике, коже и главным образом в печени (примерно 50 %,а остальной холестерин поступает с пищей). Значительная часть холестерина включена в липидный слой плазматических мембран. большое количество холестерина расходуется в биосинтезе желчных кислот, часть выделяется с желчью. Ежесуточно из организма выводится примерно 1 г холестерина. Некоторая часть холестерина используется для биосинтеза стероидных гормонов – половых гормонов и кортикостероидов.
Биосинтез холестерина, как и всех изопреноидов, начинается с ацетил-КоА. углеродный скелет холестерина строится из С2-звеньев в длинной и сложной последовательности реакций. Биосинтез холестерина можно разделить на четыре этапа.
1. На первом этапе (1) из трех молекул ацетил-КоА образуется мевалоновая кислота.
2. На втором этапе (2) мевалонат превращается в «активный изопрен» - изопентенилдифосфат.
3. На третьем зтапе (3) шесть молекул изопрена полимеризуются с образованием сквалена.
4. Наконец, сквален циклизуется с отщеплением трех атомов углерода и превращается в холестерин (4).
На схеме представлены только наиболее важные промежуточные продукты биосинтеза.
1. Образование мевалоната.Превращение ацетил-КоА в ацетоацетил-КоА и затем в 3-гидрокси-З-метилглутарил-КоА(3-ГМГ-КоА) соответствует пути биосинтеза кетоновых тел, однако этот процесс происходит не в митохондриях, а в эндоплазматическом ретикулуме.
Присоединение еще одной ацетильной группы приводит к 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА).
3-ГМГ-КоА восстанавливается с отщеплением кофермента А с участием 3-ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента биосинтеза холестерина.
2. Образование изопентенилдифосфата. Мевалонат за счет фосфорилирования, декарбоксилирования и дегидратации с потреблением 3 молей АТФ превращается в изопентенилдифосфат, который и является тем структурным элементом, из которого строятся все изопреноиды.
3. Образование сквалена. Изопентенилдифосфат подвергается изомеризации с образованием диметилаллилдифосфата.
Обе С5-молекулы конденсируются в геранилдифосфат и в результате присоединения следующей молекулы изопентенилдифосфата образуют фарнезилдифосфат.
При димеризации фарнезилдифосфата по типу «голова к голове» и восстановлении НАДФН образуется сквален.
Фарнезилдифосфат является также исходным соединением для синтеза других полиизопреноидов, таких, как долихол и убихинон.
4. Образование холестерина.Сквален, линейный изопреноид, циклизуется с потреблением кислорода в ланостерин -
Ланостерин, от которого на последующих стадиях, катализируемых цитохромом Р450, отщепляются три метильные группы в виде 2 молекул СО2 и одной молекулы муравьиной кислоты, окисляется в холестерин.
Рассмотренные реакции представлены на схеме ниже.
Биосинтез холестерина из ацетил-S-KoA