Механизмы действия и биотрансформация

В организм взрослого человека поступает 1-5 мг меди в день, из которых усваивается около 30%. Общее содержание меди в организме человека составляет приблизительно 100 мг, причем как поглощение, так и выделение меди (в составе желчи) строго регулируются. Эта регуляция очень важна, так как избыток меди оказывает токсическое действие. Известно заболевание (болезнь Вильсона-Коновалова), при котором медь накапливается в печени и мозге из-за генетически обусловленного нарушения системы регуляции меди.

Ионы меди входят в активные центры большого числа разнообразных ферментов. Подобно железу, ион меди является центром, в котором происходит взаимодействие с молекулярным кислородом 0₂. Способность меди (П) подвергаться обратимому восстановлению обусловливает ее участие в различных окислительно-восстановительных процессах. Простейшая функция медьсодержащих белков - функция одноэлектронного переносчика:

Cu(II) + e ↔Cu(I).

Медьсодержащий белок тирозиназа участвует в организме животных в синтезе диоксифенилаланина (ДОФА) и в образовании пигмента меланина (кожа, волосы). Недостаток этого фермента или его блокирование в меланоцитах (клетках, продуцирующих меланин) приводит к альбинизму.

Церулоплазмин представляет собой голубой белок (150 000 г/моль) и содержит 8 ионов Cu+ и 8 ионов Cu²+. Это главный медьсодержащий белок крови, и на его долю приходится 3% общего содержания меди в организме. Церулоплазмин входит в систему регуляции содержания меди в организме; так, при болезни Вильсона-Коновалова его концентрация оказывается низкой. Кроме того, церулоплазмин, обладая ферментативными свойствами, может катализировать окисление Fe²+ в Fe³+. Последнее превращение имеет особое значение, поскольку лишь Fe³+ может присоединяться к транспортирующему железо белку трансферрину. По этой причине церулоплазмин иногда называют ферроксидазой. Широко распространенную группу образуют белки, называемые эритрокупреинами, цереброкупреинами; первоначально они рассматривались как белки, предназначенные для депонирования меди. Однако в последние годы выяснилось, что эти белки являются супероксиддисмутазами.

Из неорганических соединений меди в медицине находит применение меди сульфат. Его использование основано на антисептическом, вяжущем, прижигающем действии, механизмы которого связаны с образованием малорастворимых тиолатов или прочных комплексных соединений.

Для снижения чрезмерного прижигающего действия серебра нитрата в конце XIX в. Н. Кредэ предложил использовать серебро в неионизированном состоянии в виде коллоидных частиц металлического серебра (колларгол) и серебра оксида (протаргол), стабилизированных белками (отсюда название «протеинаты» серебра).

Применение соединений цинка в медицине основано главным образом на том, что цинк, как и некоторые другие тяжелые металлы, образует с белками альбуминаты, которые оказывают действие от слабовяжущего до резко прижигающего. Нерастворимые альбуминаты обычно образуют пленку на тканевой поверхности и тем самым способствуют заживлению ткани (подсушивающее действие).

Контроль качества

Определение подлинности

Подлинность меди сульфата определяют, помещая в его раствор (1:20) железную пластинку, которая покрывается красным налетом металлической меди:

CuSO₄ + Fe → FeSO₄ + Cu↓.

Эта реакция возможна в соответствии со значениями окислительно-восстановительных потенциалов пар E°(Cu²+/Cu) = +0,345В и E°(Fe²+/Fe) = -0,473В (ΔE° >0, ΔG° <0).

Характерной реакцией определения подлинности ионов меди является взаимодействие с аммиаком. Сначала появляется голубой осадок вследствие образования гидроксида меди, который растворяется в избытке реактива с образованием комплексной соли ультрамаринового цвета:

CuSO₄ + 2NH₃ • H₂O → (NH₄)₂SO₄ + Cu(OH)₂↓; Cu(OH)₂ + 2NH₃ • H₂O + (NH₄)₂SO₄ → [Cu(NH₃)₄]SO₄ + 4H₂O.

Препарат дает характерную реакцию на сульфаты: при взаимодействии с раствором Ва(NO₃)₂ выпадает нерастворимый белый осадок BaSO₄. Эти реакции являются фармакопейными.

При действии на раствор меди сульфата раствором ферроцианида калия K₄[Fe(CN)₆] выделяется красно-коричневый осадок ферроцианида меди Cu₂[Fe(CN)₆], растворимый в аммиаке и нерастворимый в разбавленных кислотах:

2CuSO₄ + K₄[Fe(CN)₆] - Cu₂[Fe(CN)₆]↓ + 2K₂SO₄.

При небольшой концентрации меди осадок может не образоваться, но появляется розовое окрашивание раствора.

Подлинность препаратов серебра устанавливают по иону Ag+. При добавлении к раствору субстанции хлороводородной кислоты или ее солей выпадает белый осадок хлорида серебра, нерастворимый в азотной кислоте и хорошо растворимый в аммиаке:

AgNO₃ + НС1 → AgCl↓ + HNO₃;

AgCl + 2NH₃ • H₂O → [Ag(NH₃)₂]C1 + 2H₂O.

Для обнаружения серебра в его солях используется восстановление их до свободного серебра (реакция образования серебряного зеркала). К аммиачному раствору оксида серебра добавляют раствор формальдегида и жидкость нагревают. Через некоторое время на стенках сосуда образуется налет металлического серебра:

AgNO₃ + 3NH₃ • H₂O → [Ag(NH₃)₂]OH + NH₄NO₃ + 2H₂O;

HCOH + 4[Ag(NH₃)₂]OH → 4Ag↓ + (NH₄)₂CO₃ + 6NH₃ + 2H₂O.

Эти две реакции являются фармакопейными.

Неофицинальная реакция обнаружения серебра - реакция с хроматом калия. При этом выпадает осадок хромата серебра кирпично-красного цвета:

2AgNO₃ + K₂CrO₄ → Ag₂CrO₄↓ + 2KNO₃.

Осадок растворим в HN0₃ и аммиаке и труднорастворим в СН₃С00Н.

Нитрат-ионопределяют по реакции с дифениламином (синее окрашивание) и по образованию бурого кольца (FeSO₄NO) при взаимодействии AgNO₃ с FeSO₄ в концентрированной серной кислоте:

2AgNO₃ + H₂SO₄ → Ag₂SO₄↓ + 2HN0₃;

2HNO₃ + 3H₂SO₄ + 6FeSO₄ → 3Fе₂(SO₄)₃ + 2NO + 4H₂O;

FeSO₄ + NO → FeSO₄ • NO.

Подлинность цинка сульфата подтверждается реакциями на ион цинка и реакциями для сульфат-ионов.

Характерной реакцией на ион Zn²+ является реакция с сульфидионом S^2-. В отличие от солей других тяжелых металлов, сульфид натрия в кислой среде (рН >2) осаждает из растворов солей цинка сульфид ZnS белого цвета:

ZnSO₄ + Na₂S → ZnS↓ + Na₂SO₄.

Сульфид цинка нерастворим в уксусной кислоте, но легкорастворим в сильных минеральных кислотах (рН <2).

Для обнаружения ионов цинка используют реакцию с раствором ферроцианида калия; при этом выпадает светло-желтый кристаллический осадок двойной соли, нерастворимый в кислотах, но растворимый в щелочах:

3ZnSO₄ + 2K₄[Fe(CN)₆] → K₂Zn₃[Fe(CN)₆]₂↓ + 3K₂SO₄.

Специфичной реакцией на цинк во всех его соединениях является реакция образования зелени Ринмана состава от ZnCo₂O₄ до ZnCoO₂, которую получают или прокаливанием совместно осажденных гидроксокарбонатов, или спеканием оксидов:

(ZnOH)₂CO₃ + 4Co(OH)CO₃ = 2ZnCo₂O₄ + 5CO₂ + 3H₂O.

ZnO + CoO = ZnCoO₂. Если содержание CoO превышает 70%, то образуется смесь не зеленого, а розового цвета.

Испытания на чистоту

В препаратах меди сульфата содержание хлоридов не должно превышать 5 10^-3%. Допустимое содержание железа - не более 3-10^-2%.

Испытания на чистоту включают определение содержания допустимых примесей методом атомно-абсорбционной спектрофотометрии: натрия (<0,03%, X = 589 нм), калия (<0,01%, X = 767 нм), кальция (<0,005%, X = 423 нм), железа (<0,003%, X = 248 нм), никеля (<0,005%, X = 232 нм). Кроме того, определяют летучие органические примеси методом газовой хроматографии.

В растворе субстанции серебра нитрата (1:10) не допускается присутствие ионов свинца, меди, висмута. Их обнаруживают, добавляя к пробе раствор аммиака - не должен образовываться осадок или появляться окраска. В качестве недопустимой примеси рассматривают только ионы меди. Нейтральность раствора устанавливают по метиловому красному или по бромкрезоловому зеленому.

В субстанции цинка сульфата содержание хлоридов не должно превышать 0,005%. Недопустимые примеси определяют с использованием различных реактивов: нитраты - с дифениламином; алюминий, железо, медь - с раствором аммиака; другие тяжелые металлы - реакцией с сульфид-ионами; магний и кальций - с раствором натрия фосфата в присутствии аммиака. При испытании на мышьяк его содержание не должно превышать 10^-4%.