Молекулы гетероциклов могут содержать различные заместители.

Контрольная работа по фармацевтической химии №3.

Вариант №3.

Выполнила :

Студентка 5 курса групы0451з.о.

Аверьянова Тамара Игоревна

Проверила :

Преподаватель

Антропова Галина Александровна

г. Великий Новгород, 2015г.

Пенициллины. Дайте общую характеристику данной группы антибиотиков. Номенклатура, название гетероциклов, входящих в состав. Связь между строением и биологическим действием. Особенности стандартизации антибиотиков в зависимости от способа получения. Физико-химические свойства. Вопросы стабильности. Сравнительная устойчивость к химическим реагентам и ферментам. Какие процессы протекают при воздействии кислот и щелочей, приведите реакции, назовите образующиеся вещества. Обоснуйте методы идентификации, приведите реакции, укажите их специфичность, назовите образующиеся продукты, а также физические константы, используемые при определении качества. Из каких этапов состоит количественное определение пенициллинов по ГФ. Поясните принцип, обоснуйте необходимость определения «суммы пенициллинов», приведите уравнения реакций, назовите образующиеся вещества и основные условия проведения процесса. Условия хранения и их обоснование. Ответьте на примере: бензилпенициллина новокаиновой соли.

Пенициллины являются первыми антимикробными препаратами, разработанными на основе продуктов жизнедеятельности микроорганизмов. Они относятся к обширному классу β-лактамных антибиотиков. Общим в структуре этих антибиотиков является четырехчленное β-лактамное кольцо. β-лактамы составляют основу современной химиотерапии, так как занимают ведущее или важное место в лечении большинства инфекций.

Пенициллины обладают бактерицидным эффектом. Мишень их действия - пенициллиносвязывающие белки бактерий, которые исполняют роль ферментов на завершающем этапе синтеза пептидогликана - биополимера, являющегося основным компонентом клеточной стенки бактерий. Блокирование синтеза пептидогликана приводит к гибели бактерии.

Поскольку пептидогликан и пенициллиносвязывающие белки отсутствуют у млекопитающих, специфическая токсичность в отношении макроорганизма для β-лактамов нехарактерна.

Стандартизация лекарственных средств - определение количественных показателей, характеризующих качество лекарственных препаратов, и доведение испытуемых образцов до установленных стандартов. Антибиотики подвергают биологической валоризации или биологической стандартизации, которая проводится на культурах микроорганизмов с помощью методов, позволяющих оценивать наиболее важную в терапевтическом отношении сторону действия препаратов. При стандартизации антибиотиков определяют концентрацию, в которой они угнетают рост тест-микробов.

При использовании методов стандартизации активность испытываемого препарата сопоставляется со стандартным, обладающим постоянной активностью, выражаемой в условных единицах действия (ЕД). Для антибиотиков установлены международные стандарты и соответственные интернациональные или международные единицы действия (ИЕ или ME).

Структурной основой лекарственных препаратов пенициллинов является 6-аминопенициллановая кислота, которая включает конденсированные тиазолидиновый (1) и лактамный (2) циклы.

Специфичность биологической активности пенициллинов обусловлена наличием в молекуле тиазолидинового и лактамного циклов. Расщепление одного их них приводит к полной потере активности препарата. Важную роль в сохранении антибактериальной активности играет пространственная конфигурация молекулы. Различную структуру может иметь радикал, замещающий атом водорода в аминогруппе, присоединенной к лактамному циклу молекулы. Для бензилпенициллина натриевой соли это группа фенилацетил (остаток фенилуксусной кислоты):

Зависимость между химическим строением и биологическим действием пенициллинов:

1- характер радикала определяет степень связывания пенициллина белками;

2- заместитель в о-положении фенильного радикала влияет на устойчивость к пенициллиназе;

3- характер связи фенильного радикала с метиленовой группой определяет кислотоустойчивость;

4- заместитель атома водорода в метиленовой группе определяет спектр действия пенициллина;

5- расщепление лактамной связи приводит к исчезновению свойств антибиотика и проявлению аллергического действия;

6- заместитель в карбоксильной группе дает возможность получения солевых форм пенициллина;

Р- пенициллиназа расщепляет лактамное кольцо;

А- амидаза расщепляет амидную связь.

Бензилпенницилина новокаиновая соль - белый кристаллический порошок; горького вкуса; без запаха; мало растворим в воде, этиловом и метиловом спирте; трудно растворим в хлороформе. Легко разрушается под действием кислот, щелочей и фермента пенициллиназы. Удельное вращение 2 %-ного раствора препарата в метиловом спирте от +165 до + 185°. Максимумы поглощения раствора препарата при УФ-спектрофотометрии при 263 и 280 нм (обусловлены наличием бензильного радикала, разность оптических плотностей не менее 0,72). Бензилпенницилина новокаиновая соль имеет характерный спектр в ИК-области.

Наиболее лабильной частью молекулы пенициллина является лактамное кольцо, которое подвергается гидролитическому расщеплению под действием щелочей, кислот, фермента пенициллиназы с потерей биологической активности. Щелочи и пенициллиназа гидролизуют лактамное кольцо с образованием неактивной пенициллоиновой кислоты.

Легкий гидролиз лактамного цикла пенициллинов по сравнению с другими лактамами объясняется влиянием соседнего серосодержащего тиазолидинового цикла.

Реакция щелочного гидролиза используется в гидроксамовой реакции.

Под действием кислот пенициллины инактивируются с образованием пенилловой (при рН=2,0) и пеницилленовой (при рН=5,0) кислот, которые являются продуктами изомеризации пенициллина. На первом этапе расщепляется лактамный цикл с образованием пенициллоиновой кислоты. Затем происходит конденсация карбоксильной группы (пеницилленовая кислота) или амидной группы (пенилловая кислота) с гидроксильной группой ацильного радикала.

Испытание подлинности проводят с помощью гидроксамовой реакции, основанной на разрыве лактамного цикла и образования осадка зеленого цвета медной соли гидроксамовой кислоты (гидроксамата меди).

Реактив Марки не дает окрашенного продукта с бензилпенициллина новокаиновой солью при комнатной температуре. При нагревании обнаруживается красно-коричневое окрашивание.

Поскольку в состав молекулы бензилпенициллина новокаиновой соли входит первичная аминогруппа, проводят характерные для нее реакции. Например, реакцию образования шиффового основания при взаимодействии с n-диметиламинобензальдегидом в присутствии серной кислоты. Появляется желтое окрашивание.

Бензилпенициллина новокаиновая соль, как первичный ароматический амин, вступает в реакцию конденсации с 2,4-динитрохлорбензолом, образуя, имеющий хиноидную структуру, цвиттер-ион:

где: R -

Бензилпенициллина новокаиновая соль дает положительную реакцию Витали-Морена (подобно производным тропана). При выпаривании соли с дымящей азотной кислотой и последующем прибавлении спиртового раствора гидроксида калия и ацетона появляется фиолетовое окрашивание.

При кипячении бензилпенициллина новокаиновой соли в 4 %-ном растворе гидроксида натрия происходит гидролиз с образованием натриевой соли фенилуксусной кислоты, которая после добавления серной кислоты обнаруживается по характерному запаху.

Поскольку пенициллины являются гетерогенными соединениями, то количественное определение пенициллинов по ГФ состоит из двух этапов: определение суммы пенициллинов и установление содержания соответствующего препарата.

Определение суммы пенициллинов в бензилпенициллина натриевой соли проводят йодометрическим методом. Соль растворяют в воде, добавляют раствор гидроксида натрия и выдерживают 20 мин. После щелочного гидролиза к смеси прибавляют соляную кислоту, раствор ацетатного буфера (рН=4,5) и избыток 0,01 н раствора йода. Оставляют на 20 мин. в темном месте и титруют избыток раствора йода 0,01 н раствором тиосульфата натрия. Параллельно проводят контрольный опыт без щелочного гидролиза.

Йодометрический метод количественного определения суммы пенициллинов состоит из нескольких стадий:

- получение пенициллоиновой кислоты (щелочной гидролиз или действие пенициллиназы);

- превращение пенициллоиновой кислоты в пенальдиновую и пеницилламин (рН=4,5 в присутствии йода);

- окисление йодом пеницилламина и пенальдиновой кислоты до пеницилламиновой и дегидропенальдиновой кислоты соответственно;

- титрование избытка йода раствором тиосульфата натрия.

Определение бензилпенициллина в солях проводят гравиметрическим методом, основанном на образовании N-этилпиперидиновой соли бензилпенициллина, которая нерастворима в смеси амилацетата и ацетона. Осадок N-этилпиперидиновой соли бензилпенициллина промывают, высушивают до постоянной массы и взвешивают. Затем делают пересчет на бензилпенициллина натриевую соль.

Пенициллины могут легко изменяться под действием внешних факторов (влага, воздух, температура). Поэтому препараты пенициллинов хранят по списку Б, в сухом месте, при комнатной температуре. Соли бензилпенициллина хранят во флаконах, герметично укупоренных резиновыми пробками и обжатыми алюминиевыми колпачками.

Дайте общую характеристику гетероциклических органических лекарственных веществ. Приведите классификацию и химическую номенклатуру этих соединений. Объясните химические названия фуразолидона, бутадиона, метронидазола.

Гетероциклические соединения – это соединения, циклы которых включают кроме атомов углерода один или несколько других элементов (чаще это кислород, азот и сера).

Гетероциклические соединения широко распространены в природе. Многие гетероциклические соединения отличаются высокой биологической активностью (алкалоиды, витамины, ферменты, антибиотики). Поэтому они нашли применение в качестве лекарственных средств или исходных продуктов их синтеза. Источниками получения биологически активных гетероциклических соединений служат продукты растительного и животного происхождения. Кроме того, за счет гетероциклических соединений постоянно пополняется число синтетических лекарственных средств. В настоящее время на долю таких средств приходится более половины применяемых в медицине лекарственных веществ.

Наличие гетероатомов в молекулах гетероциклических соединений обуславливают значительную лабильность их молекул по сравнению с другими органическими соединениями. Это особенно проявляется при наличии нескольких гетероатомов и заместителей в молекуле. Такие производные имеют наибольшую тенденцию к раскрытию цикла, рециклизации и таутомерным превращения, что обуславливает их высокую биологическую активность.

По химическому строению гетероциклические соединения различаются числом атомов в цикле, природой гетероатомов, их количеством.

По размерам циклов различают: трех-, четырех, пяти-, шести- и семичленные циклы.

По характеру гетероатомов различают: азот-, кислород и серосодержащие циклы.

По числу гетероатомов, входящих в цикл, различают гетероциклы с одним, двумя, тремя и четырьмя атомами.

По степени насыщенности гетероциклы могут быть ароматическими, ненасыщенными и насыщенными.

По числу циклов различают моноциклические, полициклические (главным образом, конденсированные) системы. Число циклов и их типы могут быть самыми различными.

Классифицируют гетероциклические соединения на:

- трехчленные гетероциклы с одним гетероатомом;

- пятичленные циклы с одним гетероатомом;

- пятичленные циклы с несколькими гетероатомами;

- шестичленные циклы с одним гетероатомом;

- шестичленные циклы с несколькими гетероатомами;

- семичленные циклы с одним и двумя атомами азота.

Молекулы гетероциклов могут содержать различные заместители.

Согласно правилам номенклатуры ИЮПАК, для важнейших гетероциклических соединений сохраняются их тривиальные названия (например, пиррол, фуран, тиофен). Систематические названия моноциклических гетероциклических соединений, содержащих в цикле от 3 до 10 атомов, образуют путем сочетания приставок, обозначающих гетероатомы (N – аза, О – окса, S – тиа, P – фосфа и т.д.), с корнями, которые для основных гетероциклических соединений приведены в таблице.

По химической номенклатуре гетероциклические лекарственные вещества подразделяют на:

- производные этиленимина (тиофосфамид, бензотэф, имифос и др.);

- производные фурана (фурацилин, фурадонои, фуразолидон и др.);

- производные пирролидина (пирацетам, поливинилпирролидон и др.);

- производные пиразола (анитипирин, анальгин, бутадион и др.);

- производные имидазола (метронидазол, клофелин, этимизол и др.);

- производные пиридина (никотиновая кислота, никотинамид, никодин и др.);

- производные пиперидина (промедол, циклодол и др.);

- производные пиперазина (пиперазина адипинат, дитразина цитрат и др.);

- производные пиримидина (барбитураты, оротат калия, тиамин и др.)

- производные бензопирана (фепромарон, неодикумарин и др.);

- производные хромана (токоферолы, флавоноиды и др.);

- производные индола (физостигмина салицилат, резерпин и др.);

- производные хинолина (хинозол, хинофон, хингамин, алкалиоды хинина и др.);

- производные изохинолина (папаверин, морфин, кодеин, апоморфин и др.);

- производные хинуклидина (ацеклидин, оксилидин, фенкарол и др.);

- производные тропана (атропин, скополамин, тропацин, кокаин и др.);

- производные пурина (кофеин, теобромин, теофиллин и др.);

- производные птерина (фолиевая кислота, метотрексат и др.)

- производные изоаллоксазина (рибофлавин и др.);

- производные бензотиадиазина (дихлотиазид, циклометиазид и др.);