Механизмы действия и биотрансформация. Снотворное действие барбитуратов связано с их способностью вызывать иррадиацию процесса торможения в коре головного мозга

Снотворное действие барбитуратов связано с их способностью вызывать иррадиацию процесса торможения в коре головного мозга. Избирательно угнетают моторную зону головного мозга, что обусловливает их противосудорожное действие.

В средних терапевтических дозах барбитураты способны понижать тонус кишечной мускулатуры, что приводит к ослаблению перистальтики. Легко проходят через плацентарный барьер.

Продолжительно (медленно) действующие барбитураты выводятся преимущественно почками; непродолжительно (быстро) действующие - в значительной степени разрушаются в печени.

Особенностью барбитуратов является их способность вызывать индукцию микросомальных ферментов печени, следовательно, при повторном введении ЛС скорость их метаболизма возрастает. Это, в свою очередь, приводит к привыканию - толерантности к барбитуратам.

Основными путями биотрансформации барбитуратов является гидроксилирование и окислительное дезаминирование.

При гидроксилировании происходит окисление ксенобиотика в гидроксипроизводное под действием монооксигеназы CYP-450:

Гидроксилированные метаболиты быстрее и полнее выводятся из организма.

При отравлении барбитуратами выделены синдромы:

- коматозные состояния и другие неврологические расстройства;

- нарушение внешнего дыхания;

- нарушения функций сердечно-сосудистой системы;

- трофические расстройства и нарушения функции почек. Алкоголь и антигистаминные препараты обладают синергетическим эффектом при одновременном приеме с барбитуратами.

Антидотная терапия (при неосложненной форме отравления) заключается в введении дыхательных аналептиков (бемегрид, кордиамин, эфедрин).

Контроль качества

Определение подлинности.Подлинность производных барбитуровой кислоты определяют по температуре плавления субстанций. Для этого смешивают эквивалентные количества субстанции и стандартного образца ЛВ и определяют температуру плавления смеси. Разница между точками плавления (около 190 °С для барбитала) не должна превышать 2 °С.

УФ-спектры барбитуратов имеют максимумы поглощения в области 220-280 нм.

ИК-спектры барбитуратов получают, применяя метод прессования в таблетках с калия бромидом в области 4000-400 см^-1. Полученные спектры сравнивают со спектрами стандартных образцов.

При хроматографировании растворов барбитуратов в тонком слое сорбента в качестве неподвижной фазы используют силикагель. Роль подвижной фазы играет смесь из 25% раствора аммиака, 96% этилового спирта и хлороформа (5:15:80). Тестируемый раствор и раствор сравнения готовят растворением 75 мг вещества в 25 мл этилового спирта. Хроматограмму облучают УФ-светом при длине волны 254 нм: пятно на хроматограмме, соответствующее определяемому веществу, должно быть идентично по положению и размеру пятну стандартного вещества.

Подлинность барбитуратов устанавливают также с помощью химических реакций. С солями тяжелых металлов образуются осадки или растворимые координационные соединения. Например, при добавлении к раствору барбитала натрия эквимолярного количества раствора серебра нитрата образуется монозамещенная растворимая соль. При избытке реактива выпадает белый осадок двузамещенной соли:

С солями Cu(II) и Fe(III) барбитураты образуют малорастворимые окрашенные координационные соединения. Эти реакции можно использовать для отличия отдельных барбитуратов. Например, в слабощелочном растворе (карбонатный буфер) барбитал с солью меди(П) образует синее окрашивание, а затем выпадает осадок красного цвета. Фенобарбитал осаждается в виде соли меди(П) с устойчивой сиреневой окраской.

При сплавлении барбитуратов со щелочами образуются продукты разложения: аммиак, карбонат натрия и натриевая соль соответствующей карбоновой кислоты. При последующем добавлении в реакционную смесь минеральной кислоты выделяется углекислый газ и ощущается запах карбоновой кислоты, вытесненной из соли:

Частные реакции идентификации основаны на структурных особенностях производных барбитуровой кислоты. Например, при определении фенобарбитала используют реакцию нитрования с последующим восстановлением нитрогруппы, затем диазотирование и азосочетание (за счет фенильного заместителя в положении С5) с образованием азокрасителя вишневого цвета:

Подлинность бензобарбитала может быть установлена по реакции образования сине-фиолетового гидроксамата железа(Ш) (гидроксамовая реакция):

Испытания на чистоту.Испытания на чистоту барбитуратов проводят по следующим показателям.

• Потеря в массе при высушивании (летучие примеси и вода) - для фенобарбитала и барбитала - не более 0,5% из 1,0 г вещества.

• Определение остатка после сжигания (неорганические примеси) - не более 0,5% на 1,0 г вещества.

• Кислотность, цветность растворов.

• Родственные примеси. Определяют методом ТСХ.

Количественное определение.Количественное определение барбитуратов проводят спектральными и титриметрическими методами:

- спектрофотометрия в УФили видимой области (после предварительно проведенной хромогенной реакции);

- кислотно-основное титрование в среде протофильного растворителя (ДМФА, пиридин) при определении лактамных форм барбитуратов;

- кислотно-основное титрование в водно-спиртовой или водно-эфирной среде при определении лактимных форм барбитуратов-солей;

- аргентометрия.

Количественное аргентометрическое определение барбитала проводят по следующей методике: 85,0 мг субстанции растворяют в 5 мл пиридина, добавляют 0,5 мл раствора тимолфталеина и 10 мл раствора серебра нитрата, приготовленного на пиридине. Титруют 0,1 моль/л спиртовым раствором NaOH до появления синего окрашивания смеси.

Рассмотрим отдельные этапы количественного анализа.

• Растворитель-пиридин, проявляя свойства основания, присоединяет протоны, барбитал - отдает протоны, проявляя свойства кислоты. При этом образуются сопряженные кислота и основание (ионная пара):

• Добавление к смеси раствора AgNO₃ приводит к образованию дизамещенной серебряной соли барбитала, регенерации растворителя и выделению эквивалентного количества азотной кислоты (заместителя):

• На заключительном этапе азотную кислоту количественно оттитровывают раствором NaOH:

HNO₃ + NaOH = NaNO₃ + H₂O

1 мл 0,1 моль/л спиртового раствора натрия гидроксида эквивалентен 9,21 мг барбитала.

Водные растворы натриевых солей барбитуратов количественно определяют титрованием 0,1 моль/л раствором НС1 с индикатором метиловым оранжевым при добавлении органического растворителя для экстракции образующейся слабой кислоты (лактимная форма).

При титровании происходит вытеснение слабой кислоты из соли:

Контрольные вопросы и задания

• Напишите структурную формулу, дайте рациональное название; перечислите лекарственные формы препаратов тиамина. Охарактеризуйте биологическую роль тиамина в организме.

• Объясните основную природу тиамина, поясните, почему он образует двойные соли?

• Объясните причину нестабильности тиамина в щелочной среде. Напишите химические реакции, отражающие превращения тиамина под действием щелочи.

• Что такое тиохромная проба? Объясните ее химический механизм, охарактеризуйте условия проведения, специфичность и чувствительность. Укажите значение данной реакции для контроля качества ЛС.

• Перечислите возможные методы количественного определения тиамина хлорида (бромида). Объясните их сущность, напишите уравнения реакций.

• Перечислите ЛС, относящиеся к производным пиримидин-2,4,6-триона. Напишите их структурные формулы, приведите названия по систематической номенклатуре.

• Чем обусловлена лактим-лактамная таутомерия производных пиримидина?

• Охарактеризуйте кислотно-основные свойства производных пиримидина. Как проявляются эти свойства при идентификации и количественном определении лекарственных веществ данной группы?

• Чем обусловлена способность барбитуратов вступать в реакцию комплексообразования с солями тяжелых металлов?

• Решите задачу.

Rp: Barbitali 0,1 Glucosi 0,3 M.f.p.

D.t.d. № 20

S. По 1 порошку 2 раза в день.

■ Для количественного определения содержания барбитала 50 мг препарата растворили в 2 мл спирта, нейтрализованного по смешанному индикатору (тимоловый синий + фенолфталеин), и оттитровали 0,1 моль/л раствором NaOH до сине-фиолетового окрашивания.

■ Напишите уравнение реакции, соответствующей количественному определению.

■ Рассчитайте титр соответствия и объем рабочего раствора Vтеор.

■ В соответствии с приказом № 305 от 16.10.1997 г. «О нормах отклонений, допустимых при изготовлении ЛС и фасовке промышленной продукции в аптеках» рассчитайте интервал допустимых отклонений от прописанной массы действующего вещества.

■ Правильно ли приготовлена лекарственная форма, если на титрование навески порошка был затрачен объем рабочего раствора V = 0,71 мл?

Производные тропана

К производным тропана относятся ЛВ фармакологических групп:

- м-холинолитики (атропин, скополамин, гоматропин) - блокируют м-холинорецепторы в области окончаний парасимпатических нервных волокон; применяют как спазмолитические средства с мидриатическим эффектом (расширение зрачка);

- опиоидный анальгетик кокаин - обладает местной анестезирующей активностью и наркотическим эффектом.

Тропан (8-метил-8-азабицикло-[8,5,1]октан) - бициклическое соединение, включающее два конденсированных цикла - пирролидиновый и пиперидиновый, связанные общей группой -NCH₃.

Тропан как основание протонируется по азоту с образованием ониевого иона:

Тропановый цикл - неплоский и существует в виде разнообразных конформаций («кресло», «ванна»), находящихся в равновесии. Наиболее устойчивой является конформация «кресло»:

Стереоизомерия имеет большое значение для проявления фармакологической активности тропановых алкалоидов. Производные тропана содержат 4 асимметрических атома углерода. Из-за мостиковой бициклической структуры тропана возможно существование только 8 изомеров, отличающихся расположением заместителей у атомов С2 и С3 тропанового цикла.

Выделяют следующие группы лекарственных средств, производных тропана: производные аминоспиртов тропина и скопина, содержащего эпоксигруппу (алкалоиды из растений семейства пасленовыхSolanaceae), и гидроксиаминокислоты экгонина (алкалоид кокаин из растений Erythroxylon coca Lam):

Тропин имеет конформацию «кресло» с аксиальным положением спиртового гидроксила, экгонин - конформацию «кресло» с экваториальным положением спиртового гидроксила.

Производные тропана представляют собой сложные эфиры, образованные спиртом тропином/скопином или гидроксикислотой экгонином и следующими карбоновыми кислотами:

Например, кокаин - это сложный эфир экгонина и бензойной кислоты. Известно, что за анестезирующее действие алкалоида ответственны структурные фрагменты - бензольное кольцо, сложноэфирные группы и алифатическая аминогруппа:

Наибольшей анестезирующей активностью обладает левовращающая форма кокаина.

Гиосциамин - один из важнейших алкалоидов из растений семейства пасленовых - представляет собой сложный эфир тропина и троповой кислоты. В нативном состоянии гиосциамин существует в виде левовращающей формы:

Известно, что активность левовращающей формы гиосциамина в проявлении мидриатического действия в десятки раз больше активности правовращающей формы.

Структурное отличие скополамина от гиосциамина заключается в присутствии в его молекуле эпоксигруппы.

В процессе выделения алкалоидов гиосциамина и скополамина из растений происходит их рацемизация. Оптически неактивная форма гиосциамина известна как ЛВ атропин.