Лекарственные средства - производные хинолина
Продолжение табл. 10.19
Продолжение табл. 10.19
Окончание табл. 10.19
Получение
Источник получения хинина и его солей-хинная корка Cinchona Succirubra, Cinchona Ledgeriana и Cinchona Calisaya. Поскольку в растительном сырье алкалоиды находятся в виде солей, измельченную хинную корку обрабатывают смесью известкового молока со щелочью. Образующиеся основания извлекают бензолом. Хинин выделяют в виде малорастворимого сульфата, который очищают дальнейшей перекристаллизацией.
Механизмы действия и биотрансформация
В основе биологической активности хинина, как и других производных хинолина, лежит способность к образованию прочных хелатных комплексов с ионами металлов, входящих в состав ферментов, необходимых для жизнедеятельности микроорганизмов. Практически процесс сводится к реакции замещения лиганда - лигандные атома хинина конкурируют за связывание центрального атома, находящегося в активном центре металлофермента. Так, например, ион меди активного центра металлофермента Cu2+ становится центральным атомом комплексного катиона, где роль лигандов играют атомы азота хинолинового и хинуклидинного ядер хинина:
В результате такой реакции фермент бактериальной клетки теряет свою активность, процессы, контролируемые этим ферментом, замедляются, и клетка гибнет.
В организме возможны разнообразные пути биотрансформации хинина:
Как видно из приведенной схемы, биотрансформация хинина протекает с образованием продуктов окисления - хининона и хинотоксина.
Контроль качества
Определение подлинности.Определение подлинности проводят методом ТСХ. Для этого 0,10 г субстанции растворяют в метаноле, доводя объем до 10 мл (1% раствор). Подвижная фаза состоит из смеси диэтиламина, эфира и толуола (10:24:40). Для проявления в качестве реагента используют йодоплатинат. Основное пятно, полученное на хроматограмме, по положению, окраске и размеру должно быть идентично пятну, полученному для стандарта.
Общей реакцией на хинин является так называемая талейохинная проба. Она заключается в окислении хинина бромной водой до образования бесцветного раствора о-хинона. Последующее действие раствором аммиака приводит к образованию дииминопроизводных о-хиноидной структуры, окрашенных в изумруднозеленый цвет:
Алкалоиды хинной корки, не содержащие в молекуле метоксильной группы, этой реакции не дают.
При облучении раствора хинина гидрохлорида в разбавленной серной кислоте (0,1% раствор) УФ-светом с длиной волны 366 нм наблюдается интенсивная голубая флуоресценция, почти полностью исчезающая при добавлении раствора HCl.
Раствор хинина хлорида дает реакцию на хлориды (см. приложение 4).
Испытания на чистоту.Раствор субстанции в воде (2%), свободной от СО2, должен оставаться прозрачным, и его окраска не должна превышать по интенсивности эталонный раствор.
Для 1% водного раствора субстанции pH 6,0-6,8.
Удельное оптическое вращение раствора, приготовленного из 0,500 г соли хинина в 0,1 моль/л HCl общим объемом 25,0 мл (2% раствор), находится в интервале от -245° до -258°.
Примеси других цинхонановых алкалоидов определяют методом ВЭЖХ.
Допустимые примеси: сульфаты - не более 500 ppm, ион бария - опалесценция при добавлении сульфата не превышает опалесценцию раствора сравнения.
Потеря в массе при высушивании составляет 6-10% для 1,000 г при температуре от 100 до 105 °С.
Сульфатная зола не превышает 0,1% для пробы массой 1,0 г.
Количественное определение.0,250 г субстанции растворяют в 50 мл этанола, добавляют 5,0 мл 0,01 моль/л HCl. Полученный раствор титруют 0,1 моль/л NaOH, определяя точку эквивалентности потенциометрическим методом.
1 мл 0,1 моль/л NaOH эквивалентен 36,09 мг C20H25C1N2O2.
Контрольные вопросы и задания
• Какова структура хинолина, хинуклидина, цинхонана?
• Охарактеризуйте основные свойства хинолина.
• В чем заключаются структурные различия хинина и хинидина?
• С чем связана биологическая активность хинина?
• Что такое талейохинная проба?
• Принимая во внимание заключительную фразу фармакопейной методики определения хинина гидрохлорида: «1 мл 0,1 моль/л NaOH эквивалентен 36,09 мг C20H25ClN2O2», опишите сущность метода, указав титрант, фактор эквивалентности, возможные способы идентификации точки эквивалентности.
Производные изохинолина
ЛС, производные изохинолина, относятся к следующим фармакологическим группам:
- спазмолитическое, гипотензивное - папаверина гидрохлорид;
- спазмолитическое, миотропное, сосудорасширяющее, гипотензивное - дротаверина гидрохлорид (но-шпа);
- сосудорасширяющее, гиполипидемическое - никошпан (78% дротаверина гидрохлорида + 22% никотиновой кислоты);
- аналгезирующее - морфин, морфина гидрохлорид, морфина сульфат;
- противокашлевые средства - кодеин, кодеина фосфат, этилморфина гидрохлорид.
Изохинолин является изомером хинолина (см. раздел «Производные хинолина»):
К ЛС-производным изохинолина относят гидрохлорид опиумного алкалоида папаверина и его синтетический аналог - дротаверин (табл. 10.20). Дротаверин - 4-дигидропроизводное папаверина, т.е. его восстановленная форма. Дротаверин по сравнению с папаверином имеет более выраженный и более продолжительный миотропный эффект. Дротаверин и никотиновая кислота входят в состав комбинированного препарата никошпан, обладающего сосудорасширяющим эффектом.