Лекарственные средства - производные имидазола

Для пилокарпина характерна также геометрическая изомерия с существованием цис- и транс-изомеров. Изомеризация циспилокарпина, например под действием света, при нагревании, приводит к образованию неактивного транс-изомера - изопилокарпина:

В молекуле пилокарпина два центра основности. Более сильным является пиридиновый атом азота (рК_ВН+= 7,1) для замещенного пиррольного атома азота рК_ВН+ = 1,6.

Получение

Пилокарпин - природный алкалоид, содержащийся в растениях рода пилокарпус перистолистныйPilocarpus pennatifolius L. семейства рутовых - вечнозеленый кустарник или дерево высотой 3-4 м. В диком виде растет в Центральной и Юго-Восточной Бразилии, Северной Аргентине в подлеске тропических лесов. Другой вид - Pilocarpus jaborandi Holm. - кустарник, растущий в Северном и Северо-Восточном регионах Бразилии. В России в диком виде не встречается. Разводят в приморской зоне Аджарии и Абхазии.

Сырьем служат листья растений, в которых содержатся алкалоиды (0,2-0,3%), главными из которых являются пилокарпин, изопилокарпин, а также алкалоид пилокарпидин.

Синтез пилокарпина осуществлен в 1933 г. русскими учеными - Н.А. Преображенским под руководством академика А.Е. Чичибабина.

Механизмы действия и биотрансформация

Пилокарпин - противоглаукомное лекарственное средство. Оказывает м-холиномиметическое действие. Стимулирует мускариновые рецепторы гладкой мускулатуры, в том числе радужной оболочки глаза, пищеварительных, бронхиальных, рецепторы внешней секреции. Пилокарпин суживает зрачок и снижает внутриглазное давление. Вызывает спазм аккомодации.

Эффект от применения пилокарпина ослабляется (прекращается) холиномиметиками группы атропина. И поэтому назначают пилокарпин также для прекращения мидриатического действия после применения атропина, гоматропина, скополамина или других холинолитических веществ для расширения зрачка при офтальмологических исследованиях.

Действие пилокарпина непродолжительное. Это связано с быстрым гидролизом лактонного цикла с образованием неактивных метаболитов пилокарпина:

Для усиления устойчивости к ферментативному гидролизу был синтезирован карбаматный аналог пилокарпина, обладающий большей продолжительностью терапевтического действия:

Контроль качества

Контроль качества пилокарпина гидрохлорида основан на его химических и физико-химических свойствах.

Определение подлинности

Поляриметрия.Раствор ЛВ, приготовленный из 2,50 г фармацевтической субстанции и 47,50 мл воды очищенной, имеет удельное оптическое вращение [α]_D²⁰ от +89° до +93°.

ИК-спектрометрия.ИК-спектр тестируемого образца пилокарпина гидрохлорида сравнивают со спектром стандартного образца лекарственного вещества, используя диски с калия хлоридом.

Хроматография в тонком слое силикагеля.Подлинность пилокарпина устанавливают также методом ТСХ:

• испытуемый раствор.10 мг исследуемой субстанции растворяют в метаноле и доводят общий объем до 2 мл;

• раствор сравнения.10 мг стандартного образца пилокарпина гидрохлорида растворяют в метаноле и доводят общий объем до 2 мл.

На пластину, покрытую силикагелем, наносят 2 мкл каждого раствора. Пластину опускают в смесь органических растворителей - подвижную фазу (раствор аммиака, метанол, метиленхлорид в соотношении 1:14:85). После полного прекращения продвижения фронта растворителей пластину извлекают из камеры и высушивают в течение 10 мин при температуре 100-105 °С. Проявитель - калия йодовисмутат K[BiI₄].

Пятна на хроматограмме, полученные с испытуемым раствором и раствором сравнения, должны быть равнозначны по размеру и расстоянию, пройденному от линии старта.

Химическая идентификация.На способности пилокарпина экстрагироваться в органический растворитель в составе комплексов - пероксидов хрома(VI), основан один из химических способов его идентификации. Интенсивное встряхивание смеси, состоящей из 0,05% растворов пилокарпина гидрохлорида, водорода пероксида, калия дихромата (1:300) и хлороформа в кислой среде, приводит к появлению фиолетового окрашивания слоя органического растворителя (бензол/ хлороформ/ метиленхлорид):

K₂Cr₂O₇ + H₂SO₄ + 4H₂O₂ = 2[Cr(H₂O)O(O₂)] + 3H₂O + K₂SO₄

Для идентификации пилокарпина используют также реакцию замещения лиганда с натрия нитропруссидом – динатриевой солью пентацианонитрозилферрата(П). При этом образуется окрашенный в вишневый цвет продукт:

При взаимодействии с реактивом Бушарда К[I₃] пилокарпин образует осадок серебристо-коричневого цвета:

При действии на раствор пилокарпина гидрохлорида (1:20) раствором серебра нитрата в кислой среде образуется белый осадок AgCl (или опалесценция раствора):

При гидролизе лактонного цикла в присутствии солянокислого гидроксиламина с солью тяжелого металла в щелочной среде образуется окрашенный гидроксамат. Например, с солью железа(Ш) хлорида - гидроксамат железа сине-фиолетового цвета:

Испытания на чистоту.Водный раствор пилокарпина гидрохлорида (5%) должен быть прозрачным и по цветности не превышать интенсивность окраски эталона.

pH 3,5 до 4,5 (5% водный раствор).

Удельное вращение [α]_D²⁰ от +89° до +93°.

В фармацевтической субстанции пилокарпина гидрохлорида контролируют содержание родственных примесей методом жидкостной хроматографии.

Примесь железа - не более 10 ppm.

Потеря массы при высушивании - не более 0,5% для навески фармацевтической субстанции 1,000 г, высушенной при 100-105 °С.

Сульфатная зола - не более чем 0,1% на 1,0 г.

Количественное определение.Количественное определение пилокарпина гидрохлорида проводят титриметрическими методами: кислотно-основным и аргентометрическим титрованием.

Например, алкалиметрическое титрование ЛВ проводят, растворяя навеску фармацевтической субстанции 0,200 г в 50 мл спирта. Титруют 0,1 моль/л раствором NaOH, определяя конец титрования потенциометрически.

1 мл 0,1 моль/л раствора Na0H эквивалентен 24,47 мг C₁₁H₁₇ClN₂O₂.

Известен УФ-спектрофотометрический способ определения пилокарпина гидрохлорида, основанный на способности водного раствора поглощать свет с максимумом при 215 нм.

Бендазол

Строение и свойства

Бендазол (дибазол) - полициклическое соединение, в котором конденсированное бензимидазольное и бензольное ядра связаны метиленовой группой -СН₂ (см. табл. 10.14). Кислотно-основные свойства бендазола определяются свойствами имидазольного ядра, содержащего пиррольный N1 (центр кислотности) и пиридиновый N3 (центр основности) атомы азота. Бендазол не образует устойчивых солей при взаимодействии с основаниями. Более выраженные основные свойства определяют его способность к образованию устойчивых солей, например с галогенводородными кислотами. Бендазола гидрохлорид является фармакопейным ЛВ.

Получение

Бендазол - синтетически полученное лекарственное средство. Синтез осуществлен под руководством советского ученого - химикаорганика, академика АН СССР А.Е. Порай-Кошица и фармаколога, академика АМН С.В. Аничкова. При сплавлении о-фенилендиамина с фенилуксусной кислотой и последующем гидрохлорировании промежуточного продукта образуется бендазол:

Механизмы действия

Бендазол - спазмолитическое лекарственное вещество, относится к числу миотропных вазодилататоров. Понижает тонус и уменьшает сократительную деятельность гладких мышц, т.е. оказывает сосудорасширяющее и спазмолитическое действие.

Для лечения гипертонической болезни используют в сочетании с другими ЛВ, например папаверином.

Контроль качества

Определение подлинности.Определение подлинности бендазола проводят методом ИК- и УФ-спектроскопии.

Реакцией с основаниями (с раствором Na0H или NH₃ • H₂O) можно выделить основную форму ЛВ из водного раствора бендазола гидрохлорида. Основание бендазола малорастворимо в воде и имеет характерную Т_пл:

Эта реакция лежит в основе количественного алкалиметрического определения бендазола гидрохлорида. Титрование проводят этанольные растворы реагентов. Конец титрования определяют потенциометрически.

Образование осадка основания бендазола за счет увеличенной основности водных растворов при хранении в стеклянных флаконах может быть причиной их нестабильности. Инъекционные растворы стабилизируют 0,1 моль/л раствором HCl.

При добавлении к спиртовому раствору бендазола раствора серебра нитрата в присутствии концентрированного раствора аммиака образуется белый осадок серебряной соли бендазола:

Эта реакция также лежит в основе количественного определения бендазола гидрохлорида. После фильтрования и растворения осадка бендазола серебра в азотной кислоте ионы серебра определяют 0,1 моль/л раствором тиоцианата аммония с железоаммониевыми квасцами в качестве индикатора.

Как производное азотистого основания бендазол взаимодействует с общеалкалоидными осадительными реактивами, например с пикриновой кислотой (2,4,6-тринитрофенол):

Идентификацию ЛВ производят как по появлению желтого осадка пикрата бендазола, так и по его Т.

С реактивом Бушарда - раствор йода в калия йодиде - бендазол образует красновато-серебристый осадок:

Испытание на чистоту.При испытании на чистоту в фармацевтической субстанции бендазола контролируют примесь исходного вещества для синтеза - о-фенилендиамина. Ее обнаруживают окислением железа(Ш) хлоридом в сернокислой среде по появлению розового окрашивания.

Количественное определение.Количественное определение бендазола гидрохлорида проводят кислотно-основными, осадительными (см. выше), спектрометрическими методами. Методом одного стандарта определяют содержание бендазола гидрохлорида в спиртовом растворе с добавлением 0,1 моль/л раствора кислоты хлороводородной при аналитической длине волны 270 нм относительно раствора сравнения. Расчет ведут по формуле:

где Ах и Ast - поглощения раствором бендазола гидрохлорида с неизвестной концентрацией (Сх) и стандартного раствора (Cst).

Контрольные вопросы и задания

• Охарактеризуйте свойства имидазола на основе строения его молекулы.

• Чем обусловлена способность имидазола к межмолекулярной ассоциации? Как влияет это на свойства имидазола?

• Чем обусловлена способность производных имидазола к прототропной таутомерии? Запишите соответствующие равновесия.

• Почему инъекционные растворы бендазола гидрохлорида стабилизируют 0,1 моль/л раствором HCl? Ответ подтвердите уравнением реакции.

• Подлинность какого производного имидазола устанавливают по величине удельного вращения? Укажите асимметрические атомы углерода в молекуле. Напишите формулу для расчета концентрации при поляриметрическом анализе.

• Проведен качественный анализ лекарственной формы, изготовленной по приведенной ниже прописи. Для этого к 5 каплям раствора прибавили 2 капли разведенной серной кислоты, по 0,5 мл раствора пероксида водорода и хлороформа. В последнюю очередь добавили 1 каплю раствора дихромата калия и энергично взболтали. Водный слой окрасился в синий цвет. Присутствует ли пилокарпин в растворе?

Rp: Solutionis Pilocarpini hydrochloridi 1% - 10 ml Sterilisetur!

D.S. По 2 капли 2 раза в день в оба глаза.

Производные пиридина

ЛС, производные пиридина, относятся к следующим фармакологическим группам:

- витамины - пиридоксина гидрохлорид; кислота никотиновая (витамин РР), никотинамид;

- синтетические антибактериальные средства - изониазид, фтивазид и др.;

- стимуляторы дыхания - никетамид;

- антидепрессанты - ниаламид;

- психостимуляторы и ноотропы - пикамилон;

- сердечно-сосудистые средства - нифедипин (коринфар), амлодипин (нормодипин) и др.

Пиридин - бесцветная жидкость со специфическим запахом; смешивается во всех отношениях с водой. Обладает ароматическими свойствами. Характеризуется слабыми основными свойствами (рК_BH+ = 5,20). С кислотами образует устойчивые соли катиона пиридиния: