Hydroxychloroquine Sulfate

Плаквенил

М.м. =

4-[1-метил-4-(этил-2-оксиэтил)-аминобутиламино]-7-хлорхинолина сульфат

Гидроксихлорохина сульфат - это белый кристаллический порошок, легкорастворимый в воде, нерастворимый в органических растворителях.

Все испытания на гидроксихлорохина сульфат такие же как и на хлорохина фосфат, отличают их по реакции на сульфат-ионы.

Применяется гидроксихлорохина сульфат в тех же случаях, что и хлорохина фосфат, по сравнению с ним он легче переносится.

Выпускается гидроксихлорохина сульфат в таблетках по 0,2 г.

Производные 8-оксихинолина

Противомикробная и противопротозойная активность производных 8-оксихинолина связана с наличием гидроксильной группы в положении 8. Первым препаратом из группы был хинозол - 8-оксихинолина сульфат, который в настоящее время исключен из государственного реестра лекарственных средств. Применяются в медицинской практике нитроксолин и хлорхинальдол.

Нитроксолин

Nitroxoline

М.м.=

5-нитро-8-гидроксихинолин

Исходным продуктом для получения нитроксолина является фенол, который последовательно нитруют, восстанавливают до аминофенола, а затем по методу Скраупа получают 8-гидроксидигидрохинолин. После дегидрирования полученный 8-гидроксихинолин нитрозируют и окисляют до 5-нитро-8-гидроксихинолина

Нитроксолин – представляет собой жёлтый или жёлтый с сероватым оттенком порошок практически нерастворимый в воде.

Для идентификации нитроксолина используют УФ-спектрофотометрию и различные химические реакции.

УФ-спектр нитроксолина в спиртовом растворе при рН=9,18 имеет максимумы поглощения при 249, 341 и 452,5 нм и два плеча в области 228-238 нм и 258-268 нм.

С раствором железа(III) хлорида нитроксолин даёт чёрно-зелёное окрашивание.

Наличие нитрогруппы устанавливают по реакции образования азокрасителя

С раствором натрия гидроксида нитроксолин образует оранжево-красное окрашивание

Количественное определение. Нитроксолин проявляет амфотерные свойства. Его можно титровать как слабую кислоту в среде диметилформамида. В качестве титранта используют натрия метилат в метаноле и бензоле (индикатор – тимоловый синий)

По НД титрование нитроксолина проводят 0,1 М раствором кислоты хлорной в среде муравьиной кислоты и уксусного ангидрида (индикатор – кристаллический фиолетовый)

Нитроксолин является антибактериальным средством широкого спектра действия, проявляет противогрибковый эффект.

Применяется при инфекции мочеполовых путей по 0,1 г 4 раза в день.

Выпускается нитроксолин в таблетках покрытых оболочкой по 0,05 г.

Хлорхинальдол

Chlorquinaldol

М.м.=

2-метил-5,7-дихлор-8-гидроксихинолин

Хлорхинальдол представляет собой оранжево-жёлтый порошок нерастворимый в воде.

Подлинность хлорхинальдола устанавливают по УФ- и ИК-спектрам и по реакции с железа(III) хлоридом.

УФ-спектр (0,002% раствора в 0,5 М кислоте хлористоводородной) имеет максимумы поглощения при 330 и 357 нм и плечо в области 318 нм. ИК-спектр хлорхинальдола должен соответствовать спектру, прилагаемому к НД.

С раствором железа(III) хлорида хлорхинальдол даёт зелёное окрашивание.

Количественное определение хлорхинальдола проводят путём титрования 0,1 М раствором кислоты хлорной. Растворитель - уксусный ангидрид, индикатор – кристаллический фиолетовый

Хлорхинальдол проявляет антибактериальное, противогрибковое и антипротозойное действие. Его применяют при кишечных инфекциях (дизентерия, сальмонеллез и др.) перрорально по 0,1-0,2 г 3 раза в день. Выпускается хлорхинальдол в таблетках по 0,1г и 0,03 г (для детей).

Производные фторхинолона

Изучение производных фторхинолона началось во второй половине 20 столетия и к концу 80^х годов в медицинскую практику введены несколько препаратов этой группы. Изучение зависимости фармакологического действия от структуры показало, что наибольшую активность проявляют соединения, у которых содержится атом фтора в положении С₆ и остаток пиперазина в положении С₇. Общая формула производных фторхинолона

Производные фторхинолона обладают широким спектром антимикробного действия. Они селективно ингибируют ДНК-гиразу, которая контролирует структуру и функции ДНК. Кроме того фторхинолоны влияют на синтез белка, на устойчивость мембран бактерийных клеток. По широте спектра анимикробного действия, показаниям к применению и активности они близки к антибиотикам. Однако называть их антибиотиками неправильно, т.к. они являются синтетическими веществами.

Поиски новых производных фторхинолона продолжаются и в настоящее время.

Ципрофлоксацин

Ciprofloxacin

М.м.=

1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(n-пиперазинил)-хинолин-3-карбоновая кислота

Получают ципрофлоксацин следующим образом. Этиловый эфир 3-(2-хлор-4,5-дифторфенил)-3-оксопропионовой кислоты под действием этилформиата превращается вэфир этоксиакриловой кислоты. При действии циклопропиламина замыкается пиридиновый цикл и образуется ядро хинолина. Путём замещения атома фтора в положении С₇ на остаток пиперазина образуется ципрофлоксацин

Выпускается ципрофлоксацин в виде гидрохлорида.

Ципрофлоксацин – светло-жёлтый порошок, умеренно растворим в воде, мало растворим в спирте, практически нерастворим в ацетоне, хлороформе. Подлинность ципрофлоксацина устанавливают с помощью ИК-спектроскопии и тонкослойной хроматографии. ИК-спектр ципрофлоксацина должен соответствовать ИК-спектру, прилагаемому к НД или ИК-спектру стандартного образца.

Кроме того можно провести определение фтора после минерализации. Фторид-ионы обесцвечивают ализариновый комплекс с цирконием (красного цвета), т.к. образуется прочный бесцветный комплекс Na₂[ZrF₆]. Ципрофлоксацин образует осадки с осадительными реактивами на алкалоиды: с реактивом Драгендорфа, кислотой пикриновой.

С железа(III) хлоридом ципрофлоксацин даёт красное окрашивание

Количественное определение ципрофлоксацина проводят методом ВЭЖХ. Ципрофлоксацин можно определять также путём титрования в неводной среде.

Ципрофлоксацин является эффективным антибактериальным средством широкого спектра действия. Его применяют при инфекциях ЖКТ, при инфекциях дыхательных путей, для лечения гонореи, инфекциях уха, горла, носа. Наружно применяют при глазных заболеваниях.

Ципрофлоксацин принимают внутрь по 0,125-0,5 г два раза в день, при тяжёлых заболеваниях вводят внутривенно в виде 1% раствора.

Выпускается ципрофлоксацин в таблетках покрытых оболочкой по 0,25; 0,5 и 0,75 г, в растворах 0,2% по 50 и 100мл, 1% в ампулах по 10 мл.

Ломефлоксацин

Lomefloxacin

М.м=387,8

Гидрохлорид 1-этил-6,8-дифтор-7-(3`-метилпиперазинил-1`)4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолилкарбоновой кислоты.

Ломефлоксацин – порошок белого цвета с желтоватым оттенком, мало растворим в воде, очень мало растворим в спирте, эфире и кислоте уксусной. Качественный и количественный анализ проводят также как и ципрофлоксацина.

Ломефлоксацин является антибактериальным средством широкого спектра действия. Наличие двух атомов фтора повышает его биодоступность.

Механизм фармакологического действия такой же как и у всех фторхинолонов.

Применяется ломефлоксацин при инфекциях мочеполовой системы, дыхательных путей, ЖКТ.

Выпускается ломефлоксацин в таблетках по 0,4 г.

Офлоксацин

Ofloxacin

М.м=387,8

9-фтор-2,3- дигидро -3-метил-10-(4метилпиперазинил-1)-7-оксо-7Н-пиридо[1,2,3g.e] -1,4-бензоксазин-6-карбоновая кислота

Ломефлоксацин – белый с желтоватым оттенком порошок, малорастворимый в воде и спирте.

Идентификацию и количественный анализ проводят также как и ципрофлоксацина.

Офлоксацин является антибактериальным средством широкого спектра действия. Его применяют при инфекциях мочевыводящих путеё, дыхательных путей, ЛОР-органов, кожи и мягких тканей, половых органов, при коньюктивите и др.

Назначают офлоксацин по 0,2 г 2 раза в день.

Выпускается офлоксацин в таблетках покрытых оболочкой по 0,2г.

Моксифлоксацин

Moxifloxacin

М.м=387,8

Гидрохлорид 1-циклопропил-6-фтор-1, 4- дигидро-8-метокси-7-[(4S,7S)-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Моксифлоксацин – желтый или светло-жёлтый кристаллический порошок, растворим в воде. По структуре отличается от других фторхинолонов тем, что в положении С₇ содержит бициклическую структуру пирролидинопиперидина и в положении С₈ - метоксигруппу. Это повышает активность и снижает возникновение резистентных мутантных форм бактерий и предупреждает активный выброс моксифлоксацина из клетки.

Подлинность моксифлоксацина устанавливают методом ТСХ в сравнении со стандартом и методом ВЭЖХ.

Количественное определение моксифлоксацина проводится также методом ВЭЖХ.

Применяется моксифлоксацин при инфекциях органов дыхания, острых синуситах, при инфекциях и мягких тканей.

Назначают его внутрь по 0,4 г 1 раз в день.

Выпускается моксифлоксацин в таблетках по 0,4г.

Производные изохинолина

Изохинолин – конденсированная система состоящая из ядра бензола и пиридина

бензо[3,4] пиридин

Изохинолин – бесцветная жидкость, температура кипения 26,5 ⁰С, трудно растворим в холодной воде, растворим в органических растворителях, является более сильным основанием по сравнению с хинолином (рК_а=5,4), легко образует соли.

Изохинолин является исходным продуктом для синтеза красителей и лекарственных веществ, входит в состав изохинолиновых алкалоидов. Изохинолиновые алкалоиды обнаружены в 30семействах и насчитывают более 1000 представителей.

Отдельную подгруппу составляют производные фенантренизохинолина или морфинана.

Многие производные изохинолина проявляют высокую фармакологическую активность и нашли медицинское применение в качестве лекарственных средств.

Папаверина гидрохлорид

Papaverini hylrochloridum

М.м.=357,9

1-(3`,4`-диметоксибензил)-6,7-диметокси изохинолина гидрохлорид

Папаверин был выделен Мерком в 1884 г из опия, где его содержание составляет около 1%. Синтез папаверина осуществлен в 1909 г Пикте и этим самым была подтверждена структура папаверина.

Папаверин получают как один из многих алкалоидов опия, при его разделении.

Опий подвергают экстракции водой при 50-55 ⁰С, водный экстракт сгущают в вакууме при 60-70 ⁰С, добавляют аммиак и спирт, при этом часть алкалоидов выпадает в осадок (морфин, наркотин), а часть остаётся в растворе. Фильтрат подкисляют кислотой уксусной, добавляют натрия ацетат и экстрагируют дихлорэтаном. В водном растворе остаются кодеин, тебаин и другие алкалоиды. Дихлорэтан отгоняют, оставшийся папаверин очищают через труднорастворимый оксалат. Количество папаверина, получаемого из опия не удовлетворяет потребности медицины, поэтому большую часть папаверина получают путём синтеза.

В настоящее время разработано несколько методов синтеза папаверина.

Исходный продукт – ванилин путём метилирования превращают в вератровый альдегид, который при взаимодействии с гиппуровой кислотой образует азлактон. При нагревании азлактона с раствором аммиака происходит разрыв лактонного кольца с образованием продукта, содержащего два фенильных радикала с двумя метоксигруппами у каждого. При действии трихлороксида фосфора в присутствии кислоты серной происходит циклизация. Дальнейший путь заключается в отщеплении карбоксильной группы и дегидрировании пиридинового цикла

гиппуровая кислота

ванилин вератровый альдегид

азлактон

аммонийная соль 3`,4`- диметокси-

фенилацетил-3,4-диметоксифенилаланина

карбометоксидигидропапаверин дигидропапаверин

Папаверин