Trimepiridine hydrochloride

(Промедол)

М.м.=

1,2,5-триметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина гидрохлорид

Тримеперидина гидрохлорид получают по методу И.Н. Назарова. Исходный продукт метилвинилаллилкетон при взаимодействии с метиламином образует пириметилпиперидон, который при действии фенилмагний бромида превращается в производное пиперидина с гидроксигруппой в положении С₄. При действии хлорангидрида пропионовой кислоты образуется тримеперидина гидрохлорид, который перекристаллизовывают из раствора кислоты хлористоводородной

метилвинилаллилкетон1,2,5-триметилпиперидон-4

1,2,5-триметил-4-фенил- тримеперидина

- 4-гидроксипиперидин гидрохлорид

Тримеперидина гидрохлорид – это белый кристаллический порошок, растворимый в воде, спирте и хлороформе, не растворимый в эфире.

Подлинность тримеперидина гидрохлорида устанавливают по ИК- и УФ- спектрам и с помощью химических реакций.

ИК-спектр тримеперидина гидрохлорида должен иметь совпадение полос поглощения с полосами спектра, прилагаемого к НД.

УФ-спектр поглощения 0,1% раствора тримеперидина гидрохлорида в 0,1 М

растворе кислоты хлористоводородной должен иметь максимумы поглощения при (251±2) нм, (257±2) нм и (262±2) нм.

При осторожном добавлении реактива Марки к раствору тримеперидина гидрохлорида на границе раздела образуется кольцо красного цвета.

С кислотой пикриновой тримеперидин даёт осадок жёлтого цвета.

С раствором серебра нитрата препарат даёт положительную реакцию на хлорид-ионы.

Кроме того, тримеперидин даёт положительную гидроксамовую реакцию

пропионилгид-

тримеперидин 1,2,5-триметил-4-фенил- роксамовая

- 4-гидроксипиперидин кислота

гидроксамат железа красного цвета

Количественное определение тримеперидина гидрохлорида проводят методом титрования 0,1 М раствором кислоты хлорной в среде безводной кислоты уксусной в присутствии ртути ацетата (индикатор – кристаллический фиолетовый).

Тримепиридин как и морфин стимулирует опиоидные рецепторы ЦНС и проявляет анальгезирующее действие хотя и менее сильное и менее продолжительное по сравнению с морфином. Он оказываеттакже спазмолитическое, противошоковое и снотворное действие, в меньшей степени влияет на дыхательный центр.

Применяют тримеперидин при болевых синдромах, вызванных различными заболеваниями.

Вводится тримеперидин внутрь по 0,025 г подкожно, внутривенно и внутримыщечно по 0,02 г.

Выпускают тримеперидин в таблетках по 0,025 г, в виде 1% и 2% раствора по 1 мл в ампулах и шприц-тюбиках.

Фентанил

Phentanyl

М.м.=336,5

1-фенилэтил-4-[(N-пропионил)-фениламино] пиперидин

Фентанил является синтетическим препаратом. Его получают путём конденсации фенилэтилпиперидона с анилином, последующим восстановлением и ацилированием ангидридом пропионовой кислоты

1-фенилэтил 1-фенилэтил-4-фенил- фентанил

пиперидон-4 иминопиперидин

Фентанил – это белый порошок, практически нерастворимый в воде, легко растворим в спирте.

Выпускается фентанил также в виде цитрата, который растворяется в воде 1:140.

Подлинность фентанила устанавливают по ИК-спектру, который должен соответствовать спектру, прилагаемого к НД.

УФ-спектр фентанила должен иметь максимумы поглощения при (251±2) нм, (257±2) нм и плечо в области 260-264 нм.

При нагревании фентанила с уксусным ангидридом и кислотой лимонной появляется красно-фиолетовое окрашивание.

Количественное определение фентанила проводят путём титрования 0,1 М раствором кислоты хлорной в среде уксусного ангидрида с индикатором – кристаллическим фиолетовым или потенциометрическим методом.

Фентанил является наркотическим анальгетиком.

Применяется он перед хирургическими операциями, для снятия болей после операций, при хронических болях у онкологических больных.

Вводят фентанил внутривенно и внутримышечно по 0,05-0,1 мг/кг.

Трамадола гидрохлорид

Tramadol hydrochloride

М.м.=299,84

2-диметиламиноэтил-1-(3`-метоксифенил) циклогексанол-1 гидрохлорид

Трамадол не содержит пиперидинового цикла, однако по фармакологичес-кому действию относится к анальгетическим веществам и также стимулирует опиоидные рецепторы ЦНС. Его активность примерно в 10 раз ниже чем у морфина.

В его структуре находится четвертичный углеродный атом и его рассояние от атома азота такое же как и у морфина.

Трамадол содержит два асимметрических углеродных атома, однако выпускается он в виде рацемата.

Трамадола гидрохлорид – это белый или почти белый кристаллический порошок, легко растворим в воде и спирте.

ИК-спектр трамадола гидрохлорида должен иметь совпадение полос с полосами поглощения ИК- спектра стандартного образца трамадола гидрохлорида.

УФ-спектр трамадола (водный раствор) должен иметь максимум поглощения при 272-276 нм.

На ТСХ пятно трамадола должно иметь значение R_f такое же как и пятно стандартного образца.

Трамадола гидрохлорид даёт положительную реакцию на хлорид-ионы.

Количественное определение трамадола гидрохлорида проводят путём титрования 0,1 М раствором кислоты хлорной в смеси уксусного ангидрида и кислоты уксусной безводной в присутствии ртути ацетата. Конечную точку титрования определяют потенциометрическим методом.

Трамадол применяется как анальгетическое средство, он оказывает противокашлевое и седативное действие.

Применяемые дозы – 0,05-0,1 г.

Выпускается трамадола гидрохлорид в таблетках, в капсулах по 0,05г, в растворах для приёма внутрь 10% и в растворе для инъекций 5% в ампулах по 1 мл.

Производные апорфина

Апорфин –гетероциклическая структурв, в которой можно выделить фенантрен и изохинолин

Кольца А, В и С образуют фенантрен, кольца С и Д –изохинолин.

В медицинской практике применяют апоморфин и глауцин.

Апоморфина гидрохлорид

Apomorphini hydrocljridum

М.м.=

Апоморфина гидрохлорид получают путём нагревания морфина с концентрированной кислотой хлористоводородной в автоклаве при 140-

150 ⁰С.

Апоморфина гидрохлорид представляет собой белый с сероватым или желтоватым оттенком кристаллический порошок, мало растворим в воде и спирте.

С кислотой азотной апоморфин даёт красное окрашивание.

При добавлении к раствору апоморфина раствора натрия гидрокарбоната и 2-3 капель спиртового раствора йода появляется зелёное окрашивание. Если к этому раствору прилить эфир, то эфирный слой окрашивается в красный цвет, а водный остаётся зелёным.

Удельное вращение апоморфина гидрохлорида должно быть в пределах от -46⁰ до -52⁰ (1,5% раствор в 0,02М растворе кислоты хлористоводородной).

Количественное определение апоморфина гидрохлорида проводят методом титрования среде безводной кислоты уксусной с помощью 0,1 М раствора кислоты хлорной в присутствии ацетата ртути. ( индикатор- кристаллический фиолетовый).

Апоморфин применяется как отхаркивающее и рвотное средство в виде 1% раствора по 0,2-0,5 мл подкожно.

Глауцина гидрохлорид

Glaucine hydrochloride

М.м.= 386,8

1,2,9,10-тетраметокси-6а-апорфина гидрохлорид или

(S)-5,6,6а,7-тетрагидро-1,2,9,10-тетраметокси-6метил-4Н-дибензо[d,e,g] хинолина гидрохлорид

Глауцин получают из мачка жёлтого. Это белый или с кремоватым оттенком порошок, который желтеет на свету, растворим в воде, трудно растворим в спирте.

Подлинность глауцина гидрохлорида устанавливают по реакции с реактивом Марки. На часовом стекле к нескольким кристалликам препарата (~ 0,01 г) прибавляют 3 капли реактива Марки - появляется зелёное окрашивание постепенно переходящее в сине-зелёное, сиреневое и стойкое вишнёвое.

Препарат даёт положительную реакцию на хлорид-ионы.

Количественное определение глауцина гидрохлорида проводят методом неводного титрования 0,1 М раствором кислоты хлорной в безводной кислоте уксусной в присутствии ацетата ртути. ( индикатор- кристаллический фиолетовый).

Глауцин избирательно угнетает кашлевой центр продолговатого мозга. В отличие от наркотических анальгетиков не вызывает лекарственной зависимости, не угнетает дыхания.

Применяется глауцина гидрохлорид при кашле, при бронхитах, трахеита

в дозах 0,05 г 2-3 раза в сутки.

Выпускают глауцина гидрохлорид в таблетках по 0,05 г.

Производные пурина

Пурин – это конденсированная система, состоящая из кольца имидазола и пиримидина. Для пурина характерна прототропная таутомерия

9Н-имидазо[4,5-d]пиримидин 7Н-имидазо[4,5-d]пиримидин

По физическим свойствам пурин представляет собой бесцветные кристаллы, плавящиеся при температуре 216-217 ⁰С, легко возгоняется в вакууме, хорошо растворяется в воде и органических растворителях.

Пурин проявляет амфотерные свойства, образуя соли с кислотами и некоторыми металлами, легко вступает в реакции электрофильного и нуклеофильного замещения.

Пурин является структурным элементом алкалоидов, нуклеиновых кислот, антибиотиков, синтетических лекарственных веществ. Большинство лекарственных веществ получают путём полусинтеза из трёх основных производных пурина: мочевой кислоты, гуанина и ксантина:

мочевая кислота гуанин ксантин

важными алкалоидами производными пурина являются кофеин, теобромин, теофиллин. Первым из них был выделен кофеин из кофе в 1820 г Рунге, затем Робинсоном и в 1821 г – Пелетье и Кавинту. В чистом виде кофеин был получен Пелетье и Кавинту в 1828 г. В 1827 году из листьев чая был получен теин. В 1838 г Джобст и Мульдер доказали идентичность теина и кофеина.

Теобромин был выделен А.А. Воскресенским в 1842 г из бобов какао, а в 1888 Коссель выделил теофиллин из листьев чая.

Большой вклад в изучение производных пурина внесли Велер и Либих.

Кофеин

Caffeine

М.м.=

Кофеин содержится в листьях чая (1-3%), семенах кофе (1-2%), орехах кола. Обычно получают кофеин из отходов чайного производства путём экстракции. По методу разработанному под руководством Р.А.Измайлова водный экстракт пропускают через слой сорбента, а затем элюируют кофеин дихлорэтаном или хлороформом. Очищают кофеин путём перекристаллизации.

Разработано несколько методов синтеза кофеина. Полный синтез кофеин по методу Траубе из мочевины и циануксусной кислоты является интересным с теоретической точки зрения, т.к. подтверждает структуру кофеина

мочевина натрия цианацетат цианацетилмочевина

иминобарбитуровая кислота иминовиалуровая кислота

диаминурацил 4-амино-5-формиламиноурацил

1,3-диметил-4-амино- теофиллин кофеин

-5-формиламиноурацил

Как видно из приведенной схемы, метод является многостадийным

Более рациональным оказался полусинтез кофеина (и других производных пурина) из мочевой кислоты.

Мочевая кислота содержится в экскрементах птиц (до 3%), которые получают как отходы на птицефабриках или получают из «гуано», которое скапливается на птичьих базарах (содержание мочевой кислоты составляет 20-25%).

При нагревании до 100 ⁰С мочевая кислота в присутствии формамида превращается в ксантин почти со 100% выходом

мочевая кислота ксантин

Ксантин можно получить из гуанина, который выделяют из рыбьей чешуи или из гидролизата нуклеиновых кислот

гуанин ксантин

Полученный ксантин метилируют диметилсултфатом при рН 8-9. При этом получают кофеин

Если метилирование проводят в присутствии раствора калия гидроксида в метаноле, то получается теобромин

Кофеин представляет собой белый кристаллический порошок или белые шелковистые кристаллы, умеренно растворим в воде, легко растворим в горячей воде (1:2), растворим в хлороформе.

Подлинность кофеина устанавливают по ИК- и УФ-спектрам, а также с помощью химических реакций.

ИК-спектр субстанции должен соответствовать ИК- тандартного образца кофеина.

УФ-спектр поглощения 0,001% раствора кофеина в 0,1 М растворе кислоты хлористоводородной должен иметь максимум при 273 нм.

Характерной реакцией для кофеина (и других производных пурина) является реакция образования производного мурексида. В фарфоровую чашку помещают около 0,01 г субстанции, прибавляют 0,5 мл раствора водорода пероксида и 0,5 мл кислоты хлористоводородной разведенной и выпаривают досуха на водяной бане. Остаток смачивают раствором аммиака-появляется красно-фиолетовое окрашивание, переходящее в пурпурно-красное. При действии водорода пероксида на кофеин образуется смесь диметилаллоксана и диметилдиалуровой кислоты. Которые образуют тетраметилаллоксантин.

При добавлении раствора аммиака образуется тетраметилмурексид

1,3-диметил- 1,3-диметилдиалуровая

аллоксан кислота

тетраметилаллоксантин тетраметилмурексид

С раствором йода кофеин реагирует только в присутствии кислоты. Это объясняется тем, что реакция осаждения проходит между катионом органического основания и анионом образующимся из комплексного соединения KI₃ или KI₅. Так как кофеин является очень слабым основанием, то для образования катиона необходимо наличие кислоты.

Если к раствору кофеина добавить раствор йода, то не должно появляться осадк. При добавлении нескольких капель кислоты хлористоводородной разведенной появляется бурый осадок, растворимый в избытке раствора щёлочи

Реакция происходит стехиометрически и может быть использована для количественного определения.

Кроме того кофеин образует осадки с реактивом Драгендорфа, с раствором танина, растворами кремневольфрамовой и фосфорномолибденовой кислот.

Количественное определение кофеина проводят методом неводного титрования в среде уксусного ангидрида с помощью 0,1 М раствора кислоты хлорной (индикатор – кристаллический фиолетовый)

Применение кофеина основано на его психостимулирующем, аналептическом и кардиотоническом действии. Он оказывает прямое действие на ЦНС, усиливает процессы возбуждения в коре головного мозга, дыхательном и сосудодвигательном цетре, влияет на сердечно-сосудистую систему, увеличивает частоту сердечных сокращений, повышает артериальное давление при гипотензии.

Назначают кофеин при заболеваниях, сопровождающихся угнетением ЦНС, функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем по 0,05-0,1 г.

Выпускается кофеин в порошке.

Кофеин часто входит в состав сложных лекарственных веществ.

Теобромин

Theobromine

М.м.=

3,7-диметилксантин

Теобромин получают из бобов какао, в которых его содержание составляет 1,5-3%. Бобы размалывают с известью и экстрагируют водой. В водный раствор переходит кальциевая соль теобромина. Раствор упаривают, подкисляют на холоду кислотой хлористоводородной. Свободный теобромин

Выпадает в осадок. Очищают теобромин путём перекристаллизации.

Теобромин получают также путём синтеза (см. кофеин).

Теобромин представляет собой белый кристаллический порошок, очень мало растворим в воде (1:1000), очень мало растворим в спирте (1:1400), нерастворим в эфире и хлороформе, растворим в щелочах.

Подлинность теобромина устанавливают по реакции образования мурексида (см. кофеин).

Теобромин растворяют в растворе натрия гидроксида (так, чтобы теобромин

Был в избытке), раствор фильтруют и к фильтрату добавляют раствор серебра нитрата – образуется желеобразный осадок, с раствором кобальта хлорида появляется интенсивное фиолетовое окрашивание, которое быстро исчезает и образуется серовато-голубой осадок.

При избытке щелочи результат реакции будет неверным. Т.к. образуются оксид серебра и гидроксид кобальта.

В обоих случаях появляются соответствующие соли

Количественное теобромина определение проводят методом косвенной нейтрализации. Метод основан на образовании серебряной соли теобромина и выделении эквивалентного количества кислоты азотной

HNO₃ + NaOH → NaNO₃ + H₂O

(индикатор – феноловый красный )

По ФС определение теобромина проводят методом титрования 0,1 М кислотой хлорной в смеси кислоты муравьиной и уксусного ангидрида (индикатор - судан III).

Теобромин стимулирует сердечную деятельность, проявляет диуретическое действие, расширяет коронарные сосуды и бронхи.

Применяется индивидуально редко, в дозах 0,25-0,5 г при нерезко выраженных спазмах сосудов головного мозга, при отёках вызванных сердечной и почечной недостаточностью.

Выпускается теобромин в порошке и таблетках по 0,25 г.

Чаще теобромин применяется в составе сложных лекарственных средств (например «Теодибаверин» - теобромин, дибазол и папаверин).

Теофиллин

Theophylline

М.м.=180,2

1,3-диметилксантин

Теофиллин получают синтетическим методом, который описан при синтезе кофеина.

Теофиллин – это белый кристаллический порошок, мало растворим в воде (1:180), умеренно растворим в спирте (1:80), растворим в кислотах и щелочах.

Подлинность теофиллина подтверждают путём сравнения ИК-спектра со спектром стандартного образца теофиллина.

Теофиллин даёт мурексидную реакцию.

С кобальта хлоридом теофиллин образует белый осадок с розоватым оттенком.

Кроме того,после нагревания теофиллина с раствором калия гидроксида и добавления диазотированной кислоты сульфаниловой появляется красное окрашивание

Количественное определение теофиллина проводят методом косвенной нейтрализации

HNO₃ + NaOH → NaNO₃ + H₂O

(индикатор – феноловый красный )

Теофиллин проявляет спазмолитическое, диуретическое, кардиотоническое, бронхолитическое действие, умеренно стимулирует ЦНС.

Применяется теофиллин при застойных явлениях, вызванных сердечной и почечной недостаточностью, может применяться как бронхолитическое и кардиотоническое средство в дозах 0,1-0,2 г 2-4 раза в день.

Выпускается теофиллин в порошке и суппозиториях по 0,2 г, часто входит

в составе сложных лекарственных средств.

Кофеин-бензоат натрия

Caffein-benzoate Sodium

Кофеин-бензоат натрия представляет собой двойную соль. Однако препарат

применяемый в медицинской практике не соответствует стехиометрическому соотношению двойной соли, а является смесью двойной соли кофеина и бензоата натрия. Поэтому состав его записывают как сумму кофеина и натрия бензоата

Двойные соли представляют большой интерес для фармацевтической технологии.Образование двойных солей может значительно изменять физические свойства веществ, прежде всего растворимость. Во многих случаях растворимость двойных солей выше, чем суммарная растворимость двух компонентов. В случае получения двойных солей образуются истинные растворы, которые можно вводить парентерально, в отличие от коллоидных растворов, получаемых с помощью ВМС.

Получают кофеин-бензоат натрия путём смешивания растворов кофеина и натрия бензоата так, чтобы соотношение компонентов было равно 40:60. Раствор выпаривают досуха, образуется белый порошок, легко растворимый в воде, умеренно растворимый в спирте.

Идентификацию кофеин-бензоата натрия проводят по реакциям, характерным для кофеина и бензоата натрия.

Кофеин экстрагируют из кофеин-бензоата натрия после подщелачивания, а затем проводят реакции с раствором йода, мурексидную пробу, с раствором танина (см. кофеин).

Идентификацию бензоата натрия проводят по реакциям на ионы натрия и на бензоаты (см. натрия бензоат).

Количественное определение кофеина проводят йодометрическим методом. К раствору кофеина-бензоата натрия добавляют избыток титрованного раствора йода и кислоту. Образовавшийся осадок перйодида кофеина отфильтровывают, а в фильтрате определяют избыток йода путём титрования раствором натрия тиосульфата

I₂ + 2Na₂S₂O₃ →2NaI + Na₂S₄O₆

Натрия бензоат определяют в отдельной навеске ацидиметрическим методом в присутствии органического растворителя

Кофеин-бензоат натрия как стимулятор ЦНС и как кардиотоническое средство аналогичен кофеину.

Применяется кофеин-бензоат натрия внутрь по 0,1-0,2 г или подкожно по 1мл 10% или 20% раствора.

Выпускается кофеин-бензоат натрия в таблетках по 0,1 г и 0,2 г и в растворе 10 и 20% в ампулах и шприц-тюбиках по 1 мл.

Аминофиллин

Аminophylline

Эуфиллин

Аминофиллин представляет собой двойную соль теофиллина и этилендиамина

Его получают путём смешивания эквимолекулярных растворов теоффиллина и этилендиамина в соотношении 2:1и последующего выпаривания раствора Аминофиллин – это белый порошок, растворим в воде, практически нерастворим в спирте, на воздухе поглощает углекислый газ, при этом его растворимость уменьшается.

Дл испытания на подлинность раствор препарата подкисляют кислотой хлористоводородной, выпавший осадок теофиллина отфильтровывают и проводят все испытания на теофиллин (см. выше).

В фильтрате содержится этилендиамин. Для его идентификации используют реакцию с раствором меди сульфата – образуется фиолетовое окрашивание

Этилендиамин с бензоилхлоридом в щелочной среде образует дибензоилэтилендиамин с температурой плавления 248-252 ⁰С

При количественном определении проводят анализ на содержание теофиллина и этилендиамина.

Для определения теофиллина вначале удаляют этилендиамин путём нагревания при температуре 135 ⁰С до исчезновения запаха аминов, а затем проводят определение теофиллина методом косвенной нейтрализации (см. теофиллин).

Этилендиамин титруют в другой навеске 0,1 М раствором кислоты хлористоводородной по бромкрезоловому пурпурному.

Аминофиллин проявляет бронхолитическое, спазмолитическое и диуретическое действие. Чаще всего его применяют при бронхиальной астме, бронхоспазмах, при гипертензии, для улучшения мозгового кровообращения и уменьшения внутричерепного давления.

Назначают аминофиллин внутрь по 0,15 г 1-3 раза в день, внутримышечно по 1 мл 24% раствора или внутривенно 2,4% раствор 5-10 мл.

Выпускается аминофиллин в таблетках по 0,15г, в ампулах по 1мл 24% раствор или по 10 мл 2,4% раствор.

Дипрофиллин

Diprophilline

М.м.=

7-(2`,3`-диоксипропил)-теофиллин

Дипрофиллин получают путём замещения атома водорода в 7 положении у теофиллина на остаток пропандиола

1-хлор-2,3-дигидр-

оксипропан

Дипрофиллин представляет собой белый мелкокристаллический порошок, медленно растворимый в 10 ч. воды.

Подлинность дипрофиллина устанавливают методами спектроскопии и с помощью химических реакций.

ИК-спектр дипрофиллина должен соответствовать ИК-спектру, прилагаемому к НД.

УФ-спектр дипрофиллина должен иметь максимум поглощения при 274 ±2 нм и плечо в области 226-235 нм.

Дипрофиллин даёт положительную мурексидную пробу (см. кофеин).

Количественное определение дипрофиллина проводят в неводной среде. В качестве растворителя может быть использована смесь уксусного ангидрида и уксусной кислоты или смесь уксусного ангидрида и бензола. Конец титрования устанавливают потенциометрически или с помощью индикатора -кристаллического фиолетового.

По фармакологическому действию дипрофиллин близок к аминофиллину и применяется так же. Его назначают внутрь по 0,2-0,5 г, внутривенно в виде 2,5% раствора по 5-10 мл, внутримышечно в виде 10% раствора по 3-5 мл, или в суппозиториях.

Выпускается дипрофиллин в таблетках по 0,2 г, в ампулах 10% раствор и суппозиториях по 0,5 г.

Пентоксифиллин

Pentoxifilline

3,7-диметил-1-(5`-оксогексил)-ксантин или

3,7-диметил-1-(5`-оксогексил)-1Н-пурин-2,6-дион

Пентоксифиллин получают при действии бромистого гексанона-2 на теобромин

Пентоксифиллин– этобелый кристаллический порошок, растворимый в воде, легкорастворимый в метиленхлориде, умеренно растворим в спирте.