Регуляция процессов синтеза и распада гликогена

Сопоставив метаболические пути синтеза и мобилизации глико-гена, мы увидим, что они различны:

Это обстоятельство дает возможность раздельно регулировать обсуждаемые процессы. Регуляция осуществляется на уровне двух ферментов: гликогенсинтетазы, участвующей в синтезе гликогена, и фосфорилазы, катализирующей расщепление гликогена.

Основным механизмом регуляции активности этих ферментов яв-ляется их ковалентная модификация путем фосфорилирования-дефосфо-рилирования. Фосорилированная фосфорилаза или фосфорилаза «a» вы-сокоактивна, в то же время фосфорилированная гликогенсинтетаза или синтетаза «b» неактивна. Таким образом, если оба фермента на-ходятся в фосфорилированной форме, в клетке идет расщепление гли-когена с образованием глюкозы. В дефосфорилированном состоянии, наоборот, неактивна фосфорилаза ( в форме «b») и активна глико-генсинтетаза ( в форме «a» ), в этой ситуации в клетке идет син-тез гликогена из глюкозы.

Поскольку гликоген печени играет роль резерва глюкозы для всего организма, его синтез или распад должен контролироваться надклеточными регуляторными механизмами, работа которых должна быть направлена на поержание постоянной концентрации глюкозы в крови. Эти механизмы должны обеспечивать включение синтеза глико-гена в гепатоцитах при повышенных концентрациях глюкозы в крови и усиливать расщепление гликогена при падении содержания глюкозы в крови.

Итак, первичным сигналом, стимулирующим мобилизацию глико-гена в печени, является снижение концентрации глюкозы в крови. В ответ на него альфа-клетки поджелудочной железы выбрасывают в кровь свой гормон - глюкагон. Глюкагон, циркулирующий в крови, взаимодействует со своим белком-рецептором, находящемся на внеш-ней стороне наружной клеточной мембраны гепатоцита. образуя гор - мон-рецепторный комплекс. Образование гормон-рецепторного комплек-са приводит с помощью специального механизма к активации фермен-та аденилатциклазы, находящегося на внутренней поверхности наруж-ной клеточной мембраны. Фермент катализирует образование в клетке циклической 3,5-АМФ ( цАМФ ) из АТФ.

В свою очередь, цАМФ активирует в клетке фермент цАМФ-за-висимую протеинкиназу. Неактивная форма протеинкиназы представля-ет собой олигомер, состоящий из четырех субъединиц: 2 регулятор-ных и двух каталитических. При повышении концентрации цАМФ в кле-тке к каждой из регуляторных субъединиц протеинкиназы присоеди-няется по 2 молекулы цАМФ, конформация регуляторных субъединиц - изменяется и олигомер распадается на регуляторные и каталитичес - кие субъединицы. Свободные каталитические субъединицы катализиру-ет фосфорилирование в клетке ряда ферментов, в том числе фосфори-лирование гликогенсинтетазы с переводом ее в неактивное состояние, выключая таким образом синтез гликогена . Одновременно идет фос - форилирование киназы фосфорилазы, а этот фермент, активируясь при его фосфорилировании, в свою очередь катализирует фосфорилирование фосфорилазы с переводом его в активную форму, т.е. в форму «a». В результате активации фосфорилазы включается расщепление гликогена и гепатоциты начинают поставлять глюкозу в кровь.

Попутно отметим, что при стимуляции расщепления гликогена в печени катехоламинами в качестве главных посредников выступают b - рецепторы гепатоцитов, связывающие адреналин. При этом проис-ходит повышение содержания ионов Са в клетках, где они стимулиру-ют Са/кальмодулинчувствительную киназу фосфорилазы, которая в свою очередь активирует фосфорилазу путем её фосфорилирования.

Схема активации расщепления гликогена в гепатоцитах

Повышение концентрации глюкозы в крови является внешним сиг-налом для гепатоцитов в отношении стимуляции синтеза гликогена и связывания таким образом излишней глюкозы из русла крови.

Схема активации синтеза гликогена в печени

Срабатывает следующий механизм: при повышении концентрации глюкозы в крови возрастает и ее содержание в гепатоцитах. Повыше-ние концентрации глюкозы в гепатоцитах, в свою очередь, достаточ-но сложным путем активирует в них фермент фосфопротеинфосфатазу, которая ка - тализирует отщепление от фосфорилированных белков остатков фосфорной кислоты. Дефосфорилирование активной фосфори-лазы переводит ее в неактивную форму, а дефосфорилирование неак-тивной гликогенсинтетазы активирует фермент. В результате система переходит в состояние, обеспечивающие синтез гликогена из глюко-зы.

В снижении фосфорилазной активности в гепатоцитах определен-ную роль играет гормон b-клеток поджелудочной железы инсулин. Он выделяется b-клетками в ответ на повышение содержания глю-козы в крови. Его связывание с инсулиновыми рецепторами на поверх-ности гепатоцитов приводит к активации в клетках печени фермента фосфодиэстеразы, катализирующего превращение цАМФ в обычную АМФ, не обладающую способность стимулировать образование активной про-теинкиназы. Этим путем прекращается нарабатывание в гепатоцитах активной фосфорилазы, что также имеет значение для ингибирования расщепления гликогена.

Вполне естественно, что механизмы регуляции синтеза и распа-да гликогена в клетках различных органов имеют свои особенности. В качестве примера можно указать, что в миоцитах покоящихся мышц или мышц, выполняющих небольшую по интенсивности работу, практи-чески нет фосфорилазы «a», но расщепление гликогена все же идет. Дело в том, что мышечная фосфорилаза, находящаяся в дефосфорили-рованном состоянии или в форме «b», является аллостерическим фер-ментом и активируется имеющимися в миоцитах АМФ и неорганичес-ким фосфатом. Активированная таким образом фосфорилаза «b» обес-печивает скорость мобилизации гликогена, достаточную для выполне-ния умеренной физической работы.

Однако при выполнении интенсивной работы, в особенности если нагрузка резко возрастает, этого уровня мобилизации гликогена становится недостаточно. В таком случае срабатывают надклеточные механизмы регуляции. В ответ на внезапно возникшую потребность в интенсивной мышечной деятельности в кровь поступает гормон адреналин из мозгового вещества надпочечников. Адреналин, связываясь с рецепторами на поверхности мышечных клеток, вызывает ответную реакцию миоцитов, близкую по своему механизму к только что опи-санной реакции гепатоцитов на глюкагон. В мышечных клетках появ-ляется фосфорилаза «a» и инактивируется гликогенсинтетаза, а об-разовавшийся гл-6-ф используется как энергетическое «топливо», окислительный распад которого обеспечивает энергией мышечное сок-ращение.

Следует заметить, что высокие концентрации адреналина, наб-людающиеся в крови людей в условиях эмоционального стресса, уско-ряют расщепление гликогена в печени, повышая тем самым содержание глюкозы в крови - защитная реакция, направленная на экстренную мобилизация энергетических ресурсов.

О Б М Е Н У Г Л Е В О Д О В