Лиганды TSPO, обладающие нейропсихотропной активностью

С момента изучения влияния TSPO на нейростероидогенез было синтезировано множество лигандов. Многие из них проявляют нейропсихотропную активность в экспериментальных животных моделях (Таблица 3).

Первыми лигандами транслокаторного протеина, которые были использованы для изучения in vivo, являются: производное изохинолина PK-11195 [2], производное бензодиазепина Ro5-4864 [23,24] и производное арилиндолацетамида FIGN 1-27[14]. Исследование влияния PK-11195 на нейростероидогенез показало, что при одновременном введении PK-11195 и Ro5-4864 эффект от последнего снижался. Исходя из того, что Ro5-4864 является агонистом, то был сделан вывод, что PK-11195 является антагонистом TSPO.

При исследовании FIGN 1-27 на нейропсихотропную активность была проведена инъекция лиганда в гиппокам у мышей. Лиганд дал анксиолитический эффект, доказанный в тесте Фогеля, и увеличил время, проведенное мышами в открытых карманах в тесте ПКЛ.

Лиганд CB-34 – производное 2-фенилимидазо[1,2-a]пиридина увеличивает концентрацию активных нейростероидов в плазме и мозге у крыс, что приводит к анксиолитическому эффекту[12]. Это было доказано тестом Фогеля, в котором группа мышей, получающих CB-34, увеличила количество подходов к воде в 4 раза, по сравнению с контрольной группой. Каждый подход к воде сопровождался ударом тока. А при исследовании лиганда YL-IPA08[13] были проведены исследования как на анксиолитическую, так и на антидепрессивную активность. Проведен ряд тестов, позволивших изучить влияние YL-IPA08 на моторную активность, память и миорелаксацию. В результате YL-IPA08 проявил анксиолитическую и антидепрессивную активность, не сопровождающуюся побочными эффектами.

Лиганды из класса бензодиазепинов Ro5-4864[23,24] и Мидазолам[18] проявили анксиолитическую, антидепрессивную активность и конкурировали за активный центр TSPO с лигандом PK-11195, который селективно связывается с TSPO. Оба исследуемых бензодиазепина не вызывали каких-либо нежелательных побочных эффектов при изучении на животных моделях.

Этифоксин[11] -анксиолитик и антиконвульсант из ряда бензоксазинов. Имеет торговое название «Стрезам». Показывает анксиолитическую активность, как на мышах, так и на людях. Механизм действия этифоксина не изучен до конца, однако известно, что он увеличивает нейростероидогенез и конкурирует с PK-11195 при связывании с TSPO.

Производные фенилиндолглиоксальамидов, такие как PIGA 21 и PIGA 32[16], являются наиболее перспективными представителями данного класса. Они увеличивают концентрацию нейростероидов in vivo и проявляют анксиолитический эффект в тесте ПКЛ.

Эмапунил (XBD-173) [7,18] и ZBD-2 [26], производные оксопурина, проявляют анксиолитический и антидепрессивный эффект. Анксиолитическая активность эмапунила исследовалась в тесте Фогеля и в тесте темно-светлая камера. Противотревожный эффект не сопровождался нежелательными побочными эффектами, такими как миорелаксация и изменение памяти. Также данный лиганд TSPO не пролонгировал гексобарбиталовый сон. ZBD–2 - это новый лиганд TSPO, описанный в статье Фукуи, с доказанной анксиолитической активностью в тестах ПКЛ и ОП.

Производные феноксифенилацетамида[19] DAA-1097 и DAA-1106 при пероральном введении демонстрируют анксиолитический эффект в тесте ПКЛ. Однако DAA-1106 имеет некоторую активность в отношении бензодиазепинового рецептора и пролонгирует гексобарбиталовый сон.

Также Фукуя, помимо ZBD-2, опираясь на исследования в области связи структуры-активности, исследовал анксиолитическую активность производных бензоксазалона [26,29], которая была доказана в тесте Фогеля при пероральном введении.

В статье 2015 года, Мокров Г.В[21,22] исследовал анксиолитическую активность производных пирролпиразинов. Были выделены два наиболее перспективных соединения, обладающих анксиолитической активностью. При их использовании в тесте ПКЛ, вдвое увеличилось время, проводимое мышами в открытых рукавах лабиринта, что указывает на выраженный анксиолитический эффект. Помимо анксиолитической активности была доказана антидепрессивная активность тестом подвешивания за хвост (сокращение времени бездействия мышей), а в тесте распознавания нового объекта наблюдалось уменьшение времени распознавания объекта при введении скопламина, что может свидетельствовать о ноотропной активности соединения.

Таблица 3. Лиганды TSPO с доказанной нейропсихотропной активностью.

Формула	Ki (TSPO)	Анксиолитическая активность	Антидепрессивная активность	Нейропротективная активность	Другие виды нейропсихотропной активности
XBD-173 [8,21]	Ki= 0,297 ±0,009 нМ	В тесте Фогеля (в дозе 0,1- 3,0 мг/кг), а также в тесте темно-светлая камера (в дозе 0,003-0,01 мг/кг) проявляется противотревожный эффект.	В тесте принудительного погружения наблюдается снижение времени бездействия.	Защищает моторные нейроны от аксотомии.	Не проявляет миорелаксантной активности, не влияет на память и не пролонгирует гексобарбиталовый сон.
Этифоксин [12]	IC50=18.3± 1.2 мкМ	В результате теста Фогеля было показано, что данное соединение проявляет анксиолитический эффект. Число лизаний контрольной группы составило 6, а под действием этифоксина 18.		Этифоксин снизил периферийное проникновение иммунных клеток в спинной мозг и увеличил скорость восстановления олигодендритов после воспалительной дегенерации

Продолжение табл. 3

Формула	Ki (TSPO)	Анксиолитическая активность	Антидепрессивная активность	Нейропротективная активность	Другие виды нейропсихотропной активности
CB-34 [13]	IC50= 2.59+0.3 нМ	В результате теста Фогеля было показано, что без получения удара током количество лизаний при введении CB-34 несколько превзошло контрольную группу. Однако, под ударами током CB-34 увеличил количество лизаний с 7 до 30.
Мидазолам [22]		В тесте Фогеля увеличилось количество лизаний, а в тесте ПКЛ увеличилось время, проведенное в открытых рукавах лабиринта.	В тесте принудительного погружения в течение 5 минут, время бездействия уменьшилось под действием мидазолама .

Продолжение табл. 3

Формула	Ki (TSPO)	Анксиолитическая активность	Антидепрессивная активность	Нейропротективная активность	Другие виды нейропсихотропной активности
YL-IPA08 [14]	IC50= 0.23 ±0.04нМ	В тесте Фогеля увеличилось количество лизания при введении YL-IPA с 300 до 500 за 5 минут. А в тесте ПКЛ время нахождения мыши в открытых рукавах лабиринта также возросло с 23% до 40%.	В тесте принудительного погружения обнаружено уменьшение времени бездействия с 210 до 160 секунд.		Не обладает амнестическоймиорелаксантн активностью. Также не влияет на моторную функцию. Проверено на тестах тяги, ротарод и пассивного избегания
FIGN 1-27 [15]	Ki= 4.4 ± 0.15 нМ	При введении FIGN-1-27 время нахождения в открытых рукавах лабиринта в тесте ПКЛ значительно увеличилось с 10% до 50%, а также в тесте Фогеля возросла терпимость к ударам током.			В высоких дозах может проявлять атаксию и нарушение моторной активности

Продолжение табл. 3

Формула	Ki (TSPO)	Анксиолитическая активность	Антидепрессивная активность	Нейропротективная активность	Другие виды нейропсихотропной активности
PIGA 21 [19]	Ki= 7.75 ± 1.55 нМ	В тесте ПКЛ увеличилось время в открытых рукавах лабиринта с 30% до 40%			В дозе, при которой вызывался анксиолитический эффект, также наблюдалась седация.
PIGA 32 [19]	Ki= 3.33 ± 0.3 нМ	В тесте ПКЛ увеличилось время, проведенное в открытых рукавах лабиринта с 30% до 50%
DAA-1097 [23]	IC50=0.28 нМ	В тесте ПКЛ увеличилось время, проводимое в открытых рукавах лабиринта.
1 [24,25]	Ki= 52 нМ	В тесте ПКЛ увеличилось время пребывания в открытых рукавах лабиринта с 36 сек. до 77 сек.	В тесте принудительного погружения и подвешивания за хвост обнаружено уменьшение времени бездействия и при субхроническом (от 27 до 10 сек) и при остром введении (от 55 сек. до 36 сек.)

Продолжение табл. 3

Формула	Ki (TSPO)	Анксиолитическая активность	Антидепрессивная активность	Нейропротективная активность	Другие виды нейропсихотропной активности
2[24,25]	Ki= 530 нМ	В тесте “приподнятый крестообразный лабиринт” увеличилось время пребывания в открытых рукавах лабиринта с 20 до 47 сек.	В тесте принудительного погружения и подвешивание за хвост обнаружено уменьшение времени бездействия и при субхроническом (от 27 до 11 сек.) и при остром введении (от 55 до 19 сек.)
Ro 5-4864 [26,27]	Ki=23±3 нМ	В тесте ПКЛ увеличение времени, проведенного в открытых рукавах лабиринта.	В тесте принудительного погружения наблюдается снижение времени, проведенного в неподвижности со 190 сек. до 160 сек. за 5 минут.	Восстанавливал активность поврежденных нейронов в спинном мозге.	В тестах ротарод не обнаружено нарушений моторной активности

Продолжение табл. 3

Формула	Ki (TSPO)	Анксиолитическая активность	Антидепрессивная активность	Нейропротективная активность	Другие виды нейропсихотропной активности
PK-11195 [28]	Ki=9.3± 0.5 нМ			Снижение воспаления ЦНС при неврологических расстройствах.
ONO-2952 [20]	Ki=0.33 нМ		В тесте снижено количество дефекаций и их вес с 3 гр. до 2 гр., а также время, которое мышь была в неподвижности
[29]	Ki=1.7 нM	В тесте Фогеля данное соединение показало анксиолитическую активность и увеличило количество принятых ударов током: с 4 ударов в контрольной группе до 17ударов с введенным соединением.

Продолжение табл. 3

Формула	Ki (TSPO)	Анксиолитическая активность	Антидепрессивная активность	Нейропротективная активность	Другие виды нейропсихотропной активности
ZBD-2 [30]	Кi = 0.463 НM	В тесте ПКЛ время, проводимое мышью в открытых рукавах лабиринта, увеличилось с 20% до 35% с введением ZBD-2. В тесте ОП увеличилось время, проводимое в центре с 60 до 90 секунд.			.
[31]	IC50=0.14±0.002 нМ	В тесте темная/светлая камера увеличилось время, проведенное мышами в открытом пространстве со 116 сек. у контрольной группы до 151 сек. при введении 10мг вещества.

Продолжение табл. 3

Формула	Ki (TSPO)	Анксиолитическая активность	Антидепрессивная активность	Нейропротективная активность	Другие виды нейропсихотропной активности
[32]	Кi = 8.6 нМ	В тесте Фогеля увеличилось количество принятых ударов током.			В тесте ротарод не наблюдалось изменение моторной активности, а в тесте пассивного избегания на память данное вещество никак не влияло.

2.5 Синтез производных пирроло[1,2-a]пиразинов