В. Предсердный натриуретический фактор (ПНФ)

Это пептид, содержащий 28 аминокислот с единственным диеульфидным мостиком. ПНФ синтезируется, главным образом, в кардиомио-цитах предсердий, и хранится в виде препро-гормона, состоящего из 126 аминокислотных остатков.

Рис. 11-35. Схема восстановления объёма крови при кровопотере и обезвоживании организма. 1 - уменьшение объёма жидкости и снижение АД активируют систему ренинангиотензинальдостерон; 2 - ангиотензин II вызывает сужение сосудов, что является экстренной мерой для поддержания АД; 3 - альдостерон стимулирует задержку натрия, вследствие чего происходит высвобождение вазопрессина и усиливается реабсорбция воды; 4 - ангиотензин II вызывает также чувство жажды, что способствует увеличению жидкости в организме.

Основным фактором, регулирующим секрецию предсердного натрийуретического фактора, является увеличение АД. Другие стимулы секреции - увеличение осмолярности плазмы, повышение частоты сердцебиений, повышенный уровень катехоламинов и глюкокортикоидов в крови.

Основные клетки-мишени ПНФ - почки, периферические артерии. В почках ПНФ стимулирует расширение приносящих артериол, усиление почечного кровотока, увеличение скорости фильтрации и экскреции ионов натрия. В периферических артериях ПНФ снижает тонус гладких мышц и соответственно расширяет артериолы (рис. 11-36). Таким образом, суммарным действием ПНФ является увеличение экскреции Na⁺ и понижение АД.

Механизмпередачи сигнала ПНФ не включает актвивацию G-белка. Рецептор ПНФ имеет доменное строение: домен связывания с лигандом,

локализованный во внеклеточном пространстве, и один домен, пронизывающий мембрану и обладающий активностью гуанилатциклазы. В отсутствие ПНФ его рецептор находится в фосфорилированном состоянии и неактивен. Связывание ПНФ с рецептором вызывает кон-формационные изменения и возрастание гуанилатциклазной активности рецептора. В результате ГТФ превращается в циклический ГМФ (цГМФ), который активирует протеинкиназу G (см. раздел 5).

ПНФ обычно рассматривают как физиологический антагонист ангиотензина II, поскольку под его влиянием возникают не сужение просвета сосудов и задержка натрия, а, наоборот, расширение сосудов и увеличение почечной экскреции соли.

87. Регуляция обмена ионов кальция и фосфатов. Строение, биосинтез и механизм действия паратгормона, кальцитонина и кальцитриола. Причины и проявления рахита, гипо- и гиперпаратиреодизма.

В организме взрослого человека содержится в среднем 1000 г кальция. Основным депо кальция в организме (99% всего кальция от общей массы) являются кости. В костях около 99% кальция присутствует в малорастворимой форме кристаллов гидроксиапатита [Са₁₀(РО₄)₆(ОН)₂Н₂О]. В виде фосфатных солей в костях находится лишь 1% кальция, который может легко обмениваться и играть роль буфера при изменениях концентрации кальция в плазме крови. Другой фонд кальция (1% от общей массы кальция) - кальций плазмы крови. В плазму крови кальций поступает из кишечника (с водой и пищей) и из костной ткани (в процессе резорбции).

Кальций - не только структурный компонент костной ткани. Ионы кальция играют ключевую роль в мышечном сокращении, увеличивают проницаемость мембраны клеток для ионов калия, влияют на натриевую проводимость клеток, на работу ионных насосов, способствуют секреции гормонов, участвуют в каскадном механизме свёртывания крови. Кроме этого, они служат важнейшими посредниками во внутриклеточной передаче сигналов.

Концентрация кальция внутри клеток зависит от его концентрации во внеклеточной жидкости. Пределы колебаний общей концентрации Са²⁺ в плазме крови здоровых людей составляют

Рис. 11-36. Биологическое действие ПНФ. 1 - ингибирует выделение ренина; 2 - ингибирует секрецию альдостерона; 3 - ингибирует секрецию АДГ; 4 - вызывает релаксацию сосудов.

2,12-2,6 ммоль/л, или 9-11 мг/дл. Кальций плазмы крови представлен в виде:

• несвязанного, ионизированного кальция (около 50%);
• ионов кальция, соединённых с белками, главным образом, с альбумином (45%);
• недиссоциирующих комплексов с цитратом, сульфатом, фосфатом и карбонатом (5%).

Биологически активной фракцией является ионизированный кальций, концентрация которого поддерживается в пределах 1,1-1,3 ммоль/л.

Изменение уровня кальция может привести к нарушению многих процессов: изменению порога возбудимости нервных и мышечных клеток, нарушению функционирования кальциевого насоса, снижению активности ферментов и нарушению гормональной регуляции метаболизма. Концентрация Са²⁺ в плазме регулируется с высокой точностью: изменение её всего на 1% приводит в действие гомеостатические механизмы, восстанавливающие равновесие.

Основными регуляторами обмена Са²⁺ в крови являются паратгормон, калыщтриол и каль-цитонин.

А. Паратгормон

Паратгормон (ПТГ) - одноцепочечный полипептид, состоящий из 84 аминокислотных остатков (около 9,5 кД), действие которого направлено на повышение концентрации ионов кальция и снижение концентрации фосфатов в плазме крови.

1. Синтез и секреция ПТГ

ПТГ синтезируется в паращитовидных железах в виде предшественника - препрогормона, содержащего 115 аминокислотных остатков. Во время переноса в ЭР от препрогормона отщепляется сигнальный пептид, содержащий 25 аминокислотных остатков. Образующийся прогормон транспортируется в аппарат Гольджи, где происходит превращение предшественника в зрелый гормон, включающий 84 аминокислотных остатка (ПТГ_1-84). Паратгормон упаковывается и хранится в секреторных гранулах (везикулах). Интактный паратгормон может расщепляться на короткие пептиды: N-концевые, С-концевые и срединные фрагменты. N-концевые пептиды, содержащие 34 аминокислотных остатка, обладают полной биологической активностью и секретируются железами наряду со зрелым паратгормоном. Именно N-концевой пептид отвечает за связывание с рецепторами на клетках-мишенях. Роль С-концевого фрагмента точно не установлена. Скорость распада гормона уменьшается при низкой концентрации ионов кальция и увеличивается, если концентрация ионов кальция высока.

Секреция ПТГрегулируется уровнем ионов кальция в плазме: гормон секретируется в ответ на снижение концентрации кальция в крови.

2. Роль паратгормона в регуляции обмена
кальция и фосфатов

Органы-мишенидля ПТГ - кости и почки. В клетках почек и костной ткани локализованы специфические рецепторы, которые взаимодействуют с паратгормоном, в результате чего инициируется каскад событий, приводящий к активации аденилатциклазы. Внутри клетки возрастает концентрация молекул цАМФ, действие которых стимулирует мобилизацию ионов кальция из внутриклеточных запасов. Ионы кальция активируют киназы, которые фосфорилируют особые белки, индуцирующие транскрипцию специфических генов.

В костной ткани рецепторы ПТГ локализованы на остеобластах и остеоцитах, но не обнаружены на остеокластах. При связывании паратгормона с рецепторами клеток-мишеней остеобласты начинают усиленно секретировать инсулиноподобный фактор роста 1 и цитокины. Эти вещества стимулируют метаболическую активность остеокластов. В частности, ускоряется образование ферментов, таких как щелочная фосфатаза и коллагеназа, которые воздействуют на компоненты костного матрикса, вызывают его распад, в результате чего происходит мобилизация Са²⁺ и фосфатов из кости во внеклеточную жидкость (рис. 11-37).

В почках ПТГ стимулирует реабсорбцию кальция в дистальных извитых канальцах и тем самым снижает экскрецию кальция с мочой, уменьшает реабсорбцию фосфатов.

Кроме того, паратгормон индуцирует синтез кальцитриола (1,25(OH)₂D₃), который усиливает всасывание кальция в кишечнике.

Таким образом, паратгормон восстанавливает нормальный уровень ионов кальция во внеклеточной жидкости как путём прямого воздействия на кости и почки, так и действуя опосредованно (через стимуляцию синтеза кальцитриола) на слизистую оболочку кишечника, увеличивая в этом случае эффективность всасывания Са²⁺ в кишечнике. Снижая реабсорбцию фосфатов из почек, паратгормон способствует уменьшению концентрации фосфатов во внеклеточной жидкости.

Гиперпаратиреоз

При первичном гиперпаратиреозе нарушается механизм подавления секреции паратгормона в ответ на гиперкальциемию. Это заболевание встречается с частотой 1:1000. Причинами могут быть опухоль околощитовидной железы (80%) или диффузная гиперплазия желёз, в некоторых случаях рак паращитовидной железы (менее 2%). Избыточная секреция паратгормона приводит к повышению мобилизации кальция и фосфатов из костной ткани, усилению реабсорбции кальция и выведению фосфатов в почках. Вследствие этого возникает гиперкальциемия,

которая может приводить к снижению нервно-мышечной возбудимости и мышечной гипотонии. У больных появляются общая и мышечная слабость, быстрая утомляемость и боли в отдельных группах мышц, увеличивается риск переломов позвоночника, бедренных костей и костей предплечья. Увеличение концентрации фосфата и ионов кальция в почечных канальцах может служить причиной образования в почках камней и приводит к гиперфосфатурии и гипофосфатемии.

Вторичный гиперпаратиреозвстречается при хронической почечной недостаточности и дефиците витамина D₃ и сопровождается гипокальциемией, связанной в основном с нарушением всасывания кальция в кишечнике из-за угнетения образования кальцитриола поражёнными почками. В этом случае секреция паратгормона увеличивается. Однако повышенный уровень паратгормона не может нормализовать концентрацию ионов кальция в плазме крови вследствие нарушения синтеза кальцитриола и снижения всасывания кальция в кишечнике. Наряду с гипокальциемией, нередко наблюдают гиперфостатемию. У больных развивается повреждение скелета (остеопороз) вследствие повышения мобилизации кальция из костной ткани. В некоторых случаях (при развитии аденомы или гиперплазии околощитовидных желёз) автономная гиперсекреция паратгормона компенсирует гипокальциемию и приводит к гипер-кальциемии (третичный гиперпаратиреоз).

Гипопаратиреоз

Основной симптом гипопаратиреоза, обусловленный недостаточностью паращитовидных желёз, - гипокальциемия. Понижение концентрации ионов кальция в крови может вызвать неврологические, офтальмологические нарушения и нарушения ССС, а также поражения соединительной ткани. У больного гипопарати-реозом отмечают повышение нервно-мышечной проводимости, приступы тонических судорог, судороги дыхательных мышц и диафрагмы, ларингоспазм.

Б. Кальцитриол

Как и другие стероидные гормоны, кальцитриол синтезируется из холестерола.

Рис. 11-37. Биологическое действие паратгормона. 1 - стимулирует мобилизацию кальция из кости; 2 - стимулирует реабсорбцию ионов кальция в дистальных канальцах почек; 3 - активирует образование кальцитриола, 1,25(OH)₂D₃ в почках, что приводит к стимуляции всасывания Са²⁺ в кишечнике; 4 - повышает концентрацию кальция в межклеточной жидкости, тормозит секрецию ПТГ. МКЖ - межклеточная жидкость.

Действие гормона направлено на повышение концентрации кальция в плазме крови.