Общие токсикологические сведения

12.2.1. Химические свойства ФОВ

Все ФОВ являются эфирами фосфорной кислоты. Впервыееще в начале нашего века отечественный химик из Казанского университета академик А.А.Арбузов изучил химические свойства этих препаратов. ФОВ имеют общую формулу:

где R, и R₂ могут быть различными или одинаковыми алкилами, алкоксилами, алкиламинами; х — остаток органической или неорганической кислоты (галогены, циангруппа, остаток нитрофенола, у многих ФОВ — остаток замещенной фосфорной кислоты).

Синтез различных препаратов осуществляется за счет изменения радикалов (R). По химическому строению ФОВ относятся к следующим группам:

1) эфиры тиофосфорной кислоты — метафос (диметилпаратион), метилэтилтиофос, метилнитрофос, трихлорметафос (ТХМ), трихлорметафос-3 (ТХМ-3);

2) эфиры дитиофосфорной кислоты — карбофос (малатион), фосфамид, антио, фталофос, фозалон;

3) амиды пирофосфорной кислоты — октаметиламид и др.;

4) эфиры фосфорной кислоты — хлорофос, дихлордивинилфосфон (ДДВФ).

ФОВ представляют собой' либо твердые кристаллические вещества, либо прозрачные желтовато-коричневые маслянистые жидкости, имеющие неприятный специфический запах.

Большинство ФОВ обладают высокой летучестью, тяжелее воды (плотность в пределах 1,1—1,7), хорошо растворимы в органических растворителях (кислота, толуол, ацетон, хлороформ и т.д.) и плохо растворимы в воде. Однако некоторые препараты (хлорофос, метилацетофос и др.) растворимы в воде. Хорошая жирорастворимость ФОВ обусловливает их свободное проникновение через неповрежденную кожу, различные биологические мембраны, гематоэнцефалический барьер.

Важным свойством ФОВ является их малая стойкость, обусловленная способностью быстро, в течение нескольких суток, гидролизоваться в щелочной среде (почве), а также при действии высокой температуры. Однако в кислых почвах или при наличии слабокислой среды в растениях и животных тканях некоторые ФОВ сохраняются в течение более продолжительного времени (несколько месяцев).

Под влиянием физических и химических факторов внешней среды ФОВ претерпевают своеобразные изменения — изомеризацию, трансалкилирование, в процессе которых образуются более активные и токсичные соединения. Эти реакции могут наблюдаться при хранении ФОВ в их водных растворах. Например, при температуре 35 °С в течение одного дня токсичность метилмеркаптофоса увеличивается в 30 раз.

12.2.2. Токсикокинетика ФОВ

Фосфорорганические вещества могут поступать в организм через рот, кожу, дыхательные пути. При пероральном поступлении всасывание начинается уже в полости рта, затем в желудке и тонкой кишке. Препараты быстро проникают в кровоток, через гематоэнцефалический и гематопаренхиматозный барьеры — во все органы и ткани, где распределяются довольно равномерно. Объем распределения составляет более 100 г/л. Несколько более высокие концентрации препаратов могут определяться в почках, печени, легких, кишечнике. Иные закономерности наблюдаются при распределении ионизированных ФОВ, в молекуле которых имеются положительно заряженные сера и азот. Эти соединения плохо проникают через поляризованные биологические мембраны, в частности почти не проходят через гематоэнцефалический барьер (октаметил).

В организме Ф.ОВ полностью или в значительной части подвергаются метаболическим превращениям. Окислительные процессы различного типа (десульфирование, N-деалкилирование, О-деалкилирование, окисление тиофосфатов, окисление боковых групп) осуществляются в микросомальной фракции клеток (печени и других тканей) оксидазами смешанной функции. Наиболее важное значение для тионовых и дитиофосфорных эфиров имеет десульфирование, т.е. отщепление серы, связанной с фосфором и ее кислородом. Вследствие большей электрофильности кислорода по сравнению с серой эта реакция приводит к образованию более активных и, как правило, более токсичных соединений. Так, активность тиофоса, метафоса, тионового изомера меркаптофоса и карбофоса повышается в 10 000 раз

Определенную роль в метаболизме ФОВ играют процессы восстановления, которые протекают при участии редуктаз в присутствии кофермента НАДФ. Редуктазная активность особенно высока в печени и почках. В результате могут образовываться более токсичные соединения, например ДДВФ (ди~ хлордивинилфосфон) при дегидрохлорировании хлорофоса, токсичность которого в несколько раз выше, чем хлорофоса. Этой реакции благоприятствует слабощелочная среда.

Таким образом, различные превращения ФОВ в организме протекают по типу летального синтеза, который осуществляется преимущественно в печени. В связи с этим наибольшую опасность представляет пероральный путь поступления ФОВ, когда препараты быстро проникают в печень.

Ферментативный гидролиз ФОВ является главным способом их обезвреживания, при котором осуществляется переход липоидорастворимых веществ в водорастворимые, удаляемые почками. Основными ферментами, принимающими участие в гидролизе ФОВ, являются фосфатазы, карбоксилэстеразы, карбоксиламидазы, объединяемые общим термином «гидролазы». Ферменты содержатся в различных тканях, преимущественно в печени. Наряду с ферментативным гидролизом ФОВ в организме также происходит образование их конъюгатов с глюкуроновой и серной кислотами, глутамином.

Выделение ФОВ осуществляется в неизмененном виде через легкие (20—25%) и почки-(30%), остальная часть (50%) подвергается метаболизму в печени и выводится с мочой в виде метаболитов.

В клинической практике наиболее часто встречаются острые отравления карбофосом, хлорофосом, трихлорметафосом-3, метафосом и крайне редко — метилэтилтиофосом. Летальная доза для человека при применении внутрь метафоса — 0,2—2,0 г (формы применения — эмульсия, суспензия, дуст, растворы и т.д.), карбофоса, хлорофоса, трихлорметафоса-3 (ТХМ-3) — 5— 10 г. При ингаляционном поступлении наиболее токсичны октаметил, меркаптофос, метилмеркаптофос, метафос, ДДВФ, смертельные концентрации которых меньше 20 мг/м³. Менее токсичны ТХМ-3, фосфамид, метилацетофос, хлорофос, карбофос. Смертельная концентрация этих препаратов — в пределах от 20 до 100 мг/м³, пороговая — от 3 до 30 мг/м³.