Возрастные изменения ненейрональной мозговой ткани

Изменения, способствующие нарушению мозговых функций в процессе ста­рения, протекают и в глиальных клетках. Р.Терри (Terry, Davis, 1980) уста­новил, что размер и число фиброзных астроцитов постоянно увеличивают­ся после 60-летнего возраста. Особенностью функционирования этих кле­ток является то, что они выделяют факторы, способствующие росту нейро­нов и их дендритов. Последствия этого пока не известны, хотя наиболее ве­роятным объяснением можно считать попытку мозга компенсировать сокра­щение количества и понижение эффективности нейронов.

Изменяется в процессе старения и внеклеточное пространство. У человека, обезьян, собак и некоторых других животных внеклеточное пространство гип­покампа, коры и других отделов мозга обычно заполняется сферическими от­ложениями, называемыми сенильными бляшками. Это очень медленно форми­рующиеся образования, являющиеся первичными агрегатами небольших мо­лекул бета-амилоидных белков. Сенильные бляшки накапливаются также в кровеносных сосудах этих областей и в мозговых оболочках (рис. 18.4). До сих пор остается много неизвестных моментов метаболизма белка в живом мозге.

Неясно, какие клетки синтезируют этот белок, а также каково влияние се-нильных бляшек на окружающие ней­роны у здоровых стареющих людей. Точно подтверждено лишь резкое уве­личение их количества при болезни Альцгеймера.

Рис. 18.4. Ткань мозга 69-летнего человека с классическими признаками болезни Альцгей­мера — сенильными бляшками и нейрофиб­риллярными клубками. Видная на этом препа­рате бляшка состоит из бета-амилоидного бел­ка и расположенных по периферии повреж­денных аксонов и дендритов (темные крючко-видные структуры). Клубки, которые состоят из скрученных нитей, заполняют цитоплазму некоторых клеток (темные). Бляшки и клубки появляются также в мозге здоровых старею­щих людей, но их значительно меньше и их локализация ограничена (Селко, 1992).

Многие изменения в стареющем мозге человека определяются накоп­лением в течение его жизни молекул с измененной активностью, которые могут, с одной стороны, влиять на сам геном человека, с другой — воз­действовать на процессы, обеспечи­вающие целостность и функциони­рование клеток. Повреждение ДНК и накопление нарушений в генах, в свою очередь, приводит к снижению качества производимых ими белков и изменению активности нежела­тельных белков (например, способ­ствующих развитию рака).

Старение ДНК

Любая клетка организма имеет особую ферментную систему, предназначен­ную для восстановления поврежденной ДНК, что в значительной степени повышает эффективность работы генома. Однако эта система к концу жиз­ни постепенно ослабляет свою активность, в синтезе белка начинают уча­ствовать поврежденные фрагменты ДНК. При старении также ослабляется клеточный контроль генетической активности (Холлидей, 1989).

В настоящее время обсуждается предположение о том, что в процессе ста­рения участвует ДНК митохондрий. Известно, что митохондрии содержат соб­ственный набор ДНК, способный программировать структуру 13 белков, свя­занных с запасанием энергии в клетке. При накоплении изменений в митохон-дриальной ДНК белки, программируемые ею, теряют свои свойства, что изме­няет их активность. Нарушение функционирования белков, в свою очередь, может вести к несоответствию процессов клеточного дыхания и окислитель­ного фосфорилирования в ходе образования АТФ. Следствием этого может быть накопление свободных радикалов, обладающих разрушительной силой (см. гл. 3). Взаимодействуя с любыми веществами клетки, прежде всего с мем­бранами и ферментами, они способствуют их повреждению. Таким образом, накопление изменений в митохондриальной ДНК ведет к изменению процес­са запасания энергии в клетке и повреждению многих структур нейрона.

Причиной большей, чем в ядре, подверженности деструкции митохонд­риальной ДНК может быть более низкая эффективность ее защиты в орга-неллах. К тому же она постоянно подвергается атаке со стороны активного кислорода и других свободных радикалов, являющихся неизменными по­бочными продуктами реакций запасания энергии в митохондриях. Свобод­ные радикалы либо отнимают, либо добавляют элементы к молекулам, ме­няя их функцию и структуру.

Показано, что активность цитохромоксидазы, ключевого фермента, ко­дируемого митохондриальной ДНК, снижается в мозге стареющих крыс. Подобные изменения происходят и у стареющих людей: например, выяв­лены определенные делеции (исчезновение части нуклеотидов) в последо­вательностях митохондриальной ДНК мозга у больных паркинсонизмом (Селко, 1992).

Нарушение последовательностей аминокислот в белках приводит к из­менению вторичной и третичной их структуры, что, в свою очередь, предоп­ределяет степень их активности. После сборки белки претерпевают множе­ственные модификации, включающие окисление некоторых входящих в их состав аминокислот, гликозилирование (присоединение боковой углевод­ной цепи) и образование поперечных сшивок (прочных химических мости­ков между молекулами). Эти модификации представляют нормальный про­цесс и обеспечивают выполнение белками их функций. При старении во многих белках накапливаются бесполезные модификации, обусловленные неверными последовательностями аминокислот, связанными с изменени­ем структуры ДНК. Содержание таких окисленных белков в коже человека и его мозге прогрессивно увеличивается с возрастом.

f., У старых крыс их количество может достигать 30-50 % от общего коли-Гчества белка. Известно достаточно редкое заболевание — прогерия, прояв­ляющееся у молодых людей в раннем старении многих тканей. Оно сопро­вождается повышенным уровнем окислительных процессов в тканях и сни­жением антиоксидантной защиты организма. При этом заболевании у де­тей содержание окисленных белков достигает значений, в норме обнаружен­ных лишь у 80-летних стариков.

Среди белков клетки особое значение имеют ферменты, поскольку они катализируют большинство важных реакций в организме. Выявлено замед­ление активности некоторых ферментов, участвующих в синтезе медиато­ров или их рецепторов. Чаще всего это обусловлено нарушением их третич­ной структуры. Кроме того, возможно изменение активности и протеиназ (ферментов, осуществляющих разрушение и вывод из организма окислен­ных и других белков), это также ведет к накоплению поврежденных белков. Возможно и снижение активности ферментов, инактивирующих свободные радикалы, что в еще большей мере воздействует на биохимические процес­сы в клетке и усиливает ее повреждение.

Дж. Карни и Р. Флад обнаружили большее количество окисленных бел­ков у более старых, по сравнению с молодыми, мышей-песчанок, что при­водит к выраженному снижению активности ряда ферментов (Селко, 1992). Падение ферментативной активности сопровождалось изменениями интел­лекта у таких животных: более старые песчанки испытывали большие труд­ности при прохождении радиального лабиринта.

Однако в тех случаях, когда старым песчанкам вводили препарат М-трет-бутил-альфа-фенилнитрон, инактивирующий свободные радикалы и вслед­ствие этого уменьшающий окислительный процесс, активность ферментов увеличивалась у них до уровня, выявленного у молодых. Биохимические из­менения сопровождались видимыми поведенческими сдвигами: улучшалось время прохождения лабиринта. В то же время прекращение введения анти-оксиданта вновь ухудшало и биохимические и поведенческие показатели.

У пожилых людей, не страдающих специфическими заболеваниями, сни­жение активности некоторых ферментов и содержания отдельных белков происходит лишь на 5-30 % в сравнении с нормой. Примерно так же сокра­щается число нейронов. Хотя 30 %-ное изменение может казаться большим, оно происходит постепенно и потому незаметно. Результаты исследования с помощью позитронной эмиссионной томографии показывают, что мозг здоровых 80-летних людей почти так же активен, как и мозг 20-летних, по­скольку он обладает значительным физиологическим резервом, обеспечи­вающим его толерантность к утрате нейронов (Селко, 1992).

Окислительные процессы, связанные с активностью свободных радика­лов, участвуют не только в изменении белковых молекул. Не менее опасные последствия обусловлены модификацией углеводородов и липидов, состав­ляющих мембраны клеток под воздействием свободных радикалов. Боль­шинство биохимических процессов в нейронах происходит на мембранах, которые, с одной стороны, окружают клетку, с другой — составляют ее орга-неллы (см. гл. 1). На мембранах идут биохимические реакции в митохонд-

риях, сборка белка в рибосомах, синтез специфических для клетки веществ в структурах аппарата Гольджи.

С возрастом вследствие процессов, описанных выше, изменяется теку­честь всех мембран, в том числе и мембран, окружающих синаптосомы, в которых находится медиатор, и мембран миелиновой оболочки, обеспечи­вающей прохождение импульса по аксону. Безусловно, это влияет на ско­рость передачи информации в мозговой ткани.

В пожилом возрасте нарушается переносимость лекарственных препара­тов, что обусловлено повреждением функциональных способностей пече­ни и почек. Обнаружена высокая чувствительность стариков к бензодиазе-пинам (например, к седуксену).

В то же время трудно с определенностью ответить на вопрос, какие про­цессы при старении являются первичными, а какие — вторичными. Возмож­но, что накопление изменений в геноме нейрона ведет к увеличению по­врежденных молекул в нем. Такова же вероятность и обратного процесса, при котором накопление большого количества окисленных ферментов спо­собствует изменению в структуре ДНК. По-видимому, оба эти процесса вза­имно усиливают друг друга.

В последнее время обнаружено, что в организме человека наряду с про­граммой, регулирующей клеточное деление, есть особая генетическая про­грамма, реализация которой при определенных условиях приводит к гибели клеток (Агол, 1996). Обычно в онтогенезе при формировании некоторых ор­ганов человека первоначально возникает намного больше клеток, чем это не­обходимо для эффективного функционирования организма. Например, как уже было показано, при становлении нервной системы в критические пери­оды формирования тех или иных функций гибнет большое количество кле­ток. Их отмирание протекает без вос­палительного процесса. Нейроны сморщиваются и постепенно распа­даются на отдельные части, которые поглощаются специфическими клет­ками иммунной системы — макрофа­гами. Так гибнут клетки, которые не смогли установить необходимое для выживания число связей с другими нейронами.

Рис. 18.5. Электронные микрофотографии контрольной клетки а) и клетки в состоянии апоптоза б). Апоптозная клетка раздроблена на отдельные кусочки, многие из которых со­держат фрагменты уплотненного хроматина (на фотографии — темноокрашенное веще­ство) (Агол, 1996).

В то же время в организме возмож­ны ситуации, когда клетка получает специальный сигнал о необходимости гибели. Он передается через рецептор, активирующий внутриклеточный по­средник — цАМФ, действие которого приводит к изменению набора внут­риклеточных РНК. Следствием этого является активация ферментов, спо­собных разрушать ДНК и белки. Их

' называют по этой функции нуклеазами и протеазами. Процесс деградации клет­ки заканчивается распадом клеточного ядра и затем самой клетки. Это явле­ние называется апоптозом (листопад, греч.), поскольку процесс распада клет­ки на отдельные единицы под микроскопом напоминает это природное явле­ние (Агол, 1996), (рис. 18.5/

Доказано, что система регуляции клеточного деления и клеточной смерти связаны между собой. Апоптоз — мощное средство профилактики раковых заболеваний. Существуют специальные гены, которые являются антионко­генами, например, кодирующий белок р53. Он сдвигает равновесие внутри клетки в сторону апоптоза, если деление клетки несвоевременно, ликвиди­руя таким образом потенциально опасную ситуацию. В клетках злокаче­ственных новообразований у человека обнаружен измененный белок р53, программируемый мутированным геном, что оставляет клетки без надеж­ного контроля.

Нарушение в обмене веществ при заражении клетки вирусом также может привести к апоптозу. Эта приспособительная реакция позволяет сохранять це­лостность организма за счет гибели отдельных, инфицированных клеток.