Генетические модели наследуемости аутизма

К сожалению, несмотря на то что результаты большинства приве­денных здесь исследований подтверждают гипотезу о генетических влияниях на формирование А, большая часть собранной информации (либо в силу маленьких размеров выборок, либо в результате неучета различных искажающих влияний в процессе их формирования) не позволяет проверить предположения, касающиеся способов передачи А по наследству. Тем не менее некоторые специфические генетичес­кие гипотезы были протестированы. Ритво с коллегами [377] отобрали для анализа только те семьи, в которых по крайней мере два ребенка соответствовали критериям А. Эти семьи были найдены посредством использования нескольких источников (больничные карты, регистра­туры психиатрических клиник и добровольные ответы на объявления с просьбой позвонить, обращенной к семьям с аутичными больны­ми). После введения поправок на искажения, вызванные применени­ем такого способа формирования выборки, исследователи тестирова­ли различные гипотезы о типе генетической трансмиссии. В результате были отвергнуты многофакторная полигенная гипотеза и гипотеза о передаче А как доминантного признака, проверенная с помощью метода классического сегрегационного анализа. Гипотеза же передачи А по наследству как рецессивного признака статистически отвергнута не была [379].

Сегрегационный анализ.Основная задача этого анализа — выявить генетические модусы передачи по наследству того или иного заболевания, т.е. установить, передается ли данное заболевание по наследству согласно доминантной, рецессивной, аддитивной или полигенной модели. В основе

Конец страницы №404

Начало страницы №405

статистических методов, используемых для оценки параметров моделей и проверки различных гипотез наследственной передачи, лежит принцип мак­симального правдоподобия. Для того чтобы сравнить достоверность некото­рого набора гипотез (т.е. оценить, какая из гипотез соответствует собранным данным наилучшим образом), сначала создается так называемая нулевая мо­дель отсутствия генетической передачи. Иными словами, модель предпола­гает полное отсутствие генетических влияний, и наблюдаемый в семьях пат­терн заболевания объясняется влиянием лишь некоторых средовых факто­ров. Очевидно, что если эта модель адекватна собранным данным, то в тестировании последующих генетических моделей нет никакой необходимо^ сти. Если же нулевая модель не соответствует данным, то осуществляется последовательное тестирование всех перечисленных генетических моделей, чтобы найти ту, которая описывает полученный материал наилучшим образом^

Интерпретация этих результатов требует определенной осторож­ности. Во-первых, они не могут быть распространены на семьи всех больных, страдающих А, поскольку семьи, принимавшие участие в описанном исследовании, составляют крайне специфичную группу. Во-вторых, как подчеркивают сами авторы, оценки сегрегационных отношений надежны только при правильных оценках искажений, вызванных способами формирования выборок. Однако до сих пор ос­тается неясным, каким образом неадекватно заданные (в рамках сег­регационного анализа) поправки на искажение влияют на оценки сегрегационных отношений в исследуемых семьях.

Исследователи [187, 428] протестировали также многофакторную генетическую модель с зависимым от пола порогом, однако результа­ты этих работ не были однозначны. Некоторые психогенетики [385, 406] утверждают, что тип наследования А в наибольшей степени соот­ветствует смешанной генетической модели, включающей как влия­ние главного гена, так и наличие полигенного фона.

Анализ сцепления.Методы анализа сцепления включают набор раз­личных методических приемов, позволяющих статистически определять ве­роятность того, что ген анализируемого заболевания сцеплен с одним или несколькими из изученных генных маркёров. Основной задачей анализа сцеп­ления является локализация гена, ответственного за развитие и проявление анализируемого признака. Иными словами, анализ сцепления проводится для того, чтобы выяснить, где, на какой из 23 пар хромосом расположен искомый ген, т.е. ген, мутации которого приводят к проявлению и развитию изучаемого признака.

Результаты первых молекулярно-генетических исследований А не обнаружили сцепления между 30 маркёрами ДНК и анализируемым признаком. Позже были высказаны предположения о возможной свя­зи Л с генетическими маркёрами на хромосомах 6 и 15 [220]. Кроме того, высказывались гипотезы относительно связи А с различными отдельно взятыми участками генома [234, 445]. Однако в 1997 г. меж­дународная группа по исследованию А, возглавляемая профессором Раттером, заявила, что располагает данными о наличии сцепления

Конец страницы №405

Начало страницы №406

фенотипа А с генетическими маркёрами на хромосомах 7 и 16. Однако эти результаты еще не были воспроизведены в других лабораториях.