Тема. Введение в генетику
Конспект лекции № 9.
Генетика – наука, изучающая основные закономерности наследственности и изменчивости.
Наследственность – способность организмов обеспечивать структурную и функциональную преемственность между поколениями. Так, благодаря наследственности, от кошки рождается только кошка, а от ландыша – ландыш.
Изменчивость – способность организмов приобретать индивидуальные особенности в структурах и функциях. Пример изменчивости – уникальность каждого человека по сочетанию признаков роста, веса, черт лица, особенностей иммунитета, выносливости и т.д..
Биологическая роль изменчивости – создание разнообразия для выживания особей в изменяющихся условиях существования. Индивидуальные особенности позволяют их обладателям жить и размножаться в то время, как большая часть вида гибнет от эпидемии, изменения климата, газового состава атмосферы или других катаклизмов. Так, первая известная пандемия чумы, длившаяся с 527 по 580 годы, и вошедшая в историю под названием "юстиниановой чумы", унесла около 100 миллионов человек. В то время это была большая часть всего жившего человечества. Уже в ХХ веке грипп "испанка" в течение 1918-1920 годов унес 20 миллионов жизней – больше, чем вся первая мировая война. При отсутствии индивидуальной изменчивости, восприимчивость к инфекции была бы для всех одинакова, что резко обостряет проблему вымирания человечества как вида.
Интерес медицины к генетике во многом формировался в связи с рождением больных детей. Сейчас надо четко понимать разницу между такими группами заболеваний, как врожденные болезни, наследственные болезни и болезни с наследственной предрасположенностью (см. схему 1).
Схема 1. Классификация болезней, связанных с наследственностью.
┌────────────────────────────────────────────┐
│ болезни, связанные с наследственностью │
└───────┬───────────────────────────┬────────┘
┌────────────┴─────────────┐ ┌───────────┴──────────────┐
│ врожденные болезни │ │ болезни с наследствен- │
└────────────┬─────────────┘ │ ной предрасположенностью │
│ └──────────────────────────┘
┌──────┴──────┬───────────────────┐
┌─────────┴──────┐┌─────┴─────────┐ ┌───────┴────────────┐
│ нарушения ││наследственные │ │ болезни с неясными │
│ индивидуального││(генетические) │ │ причинами и меха- │
│ развития ││ болезни │ │ низмами развития │
└────────────────┘└───────────────┘ └────────────────────┘
Врожденные болезни – это совокупность всех патологических состояний новорожденного ребенка. Врожденные болезни могут быть обусловлены повреждающим влиянием факторов среды обитания на организм ребенка, который формируется из здоровой яйцеклетки. В этом случае говорят о нарушении индивидуального развития (онтогенеза). Примером, в этом случае, является врожденное слабоумие детей алкоголички. Таким образом, врожденные болезни могут быть приобретенными на первом – внутриутробном периоде жизни.
Вторая группа врожденных болезней обусловлена дефектами наследственного материала – генов родителей. В этом случае, болезнь будет развиваться даже в самых благоприятных условиях беременности и только эту группу дефектов называют наследственными болезнями. Примером наследственной болезни является галактоземия (неспособность усваивать галактозу молока и молочных продуктов).
Некоторые врожденные дефекты являются заболеваниями, которые имеют неясную или неизвестную причину, например, случаи детской шизофрении.
Болезни с наследственной предрасположенностью также обусловлены генетическими дефектами, но при благоприятных условиях развития они могут не проявиться, например, сахарный диабет.
Ген – это участок молекулы нуклеиновой кислоты, несущий элементарную функционально значимую информацию.
Различают пять уровней организации наследственного материала: молекулярный, генный, хромосомный, геномный (уровень генотипа) и популяционный (уровень генофонда).
Молекулярный –уровень нуклеотидов
Генный – уровень генов, как участков молекул нуклеиновых кислот (дезоксирибонуклеиновая кислота - ДНК и рибонуклеиновая кислота - РНК).
Хромосомный – уровень хромосом.
Генотипический – уровень совокупного проявления и взаимного влияния всех генов особи. Генотип – совокупность генов конкретной особи, определяющих внешние проявления признаков – фенотип.
Популяционный (уровень генофонда) – характеризуется совокупностью генотипов всех особей популяции.
Основные свойства гена: стабильность, дискретность действия, альтернативность проявления, дозированность действия.
Стабильность – способность гена обеспечивать в ряду поколений одинаковые проявления конкретных признаков. Так, при сравнении древних изображений животных и их современных потомков мы не замечаем существенных различий.
Дискретность действия – способность разных генов контролировать разные признаки. Если один ген обеспечивает развитие одного определенного признака, то этот ген действует специфично. Например, в половой Х (икс) хромосоме в локусе Хq28 находятся гены GCP и CBD, кодирующие зеленый пигмент колбочек сетчатки глаза, а в хромосоме № 4 на локусе 4q35 локализован ген F11, отвечающий за синтез XI (одиннадцатого) фактора свертывания крови.
Кажущимся исключением является способность отдельных генов одновременно обеспечивать развитие сразу нескольких признаков – плейотропия. Например, при наследственном заболевании "синдром Марфана" один-единственный дефектный ген проявляется подвывихом хрусталика глаза, аневризмой аорты и изменениями опорно-двигательного аппарата в виде "паучьих пальцев", деформацией грудной клетки, высоким сводом стопы. В данном случае, отсутствие видимой дискретности генов объясняют дефектом кодирования фермента для соединительной ткани, встречающейся в этих поврежденных органах.
Альтернативность – свойство генов проявляться в виде двух или нескольких взаимоисключающих вариантов. Например, признак цвета семян у гороха может проявляться в 2 альтернативных вариантах: желтый или зеленый, а признак цвета глаз у человека в нескольких вариантах: голубой, серый, зеленый, черный и т.д. Гены, определяющие конкретный вариант одного признака и находящиеся в одном и том же участке (локусе) гомологичных (парных) хромосом, называют аллельными генами или аллелями (см. рис. 1.).
Дозированность действия генов проявляется в зависимости от количества аллельных генов. При нормальной "дозировке" генов развивается здоровый организм. У женщин в генотипе должно быть 2 половых–X хромосомы, при утрате одной из них вдвое уменьшается "доза" аллельных генов этой хромосомной пары. Возникает синдром Шерешевского-Тернера (нарушается рост, развитие вторичных половых признаков и репродуктивная функция).
С функциональной точки зрения гены можно классифицировать на структурные (кодируют аминокислотные последовательности белков и полинуклеотидные последовательности р-РНК, т-РНК) и функциональные (модуляторы и регуляторы, управляющие процессами считывания информации с ДНК и информационных РНК).
Рисунок 1. Локусы, гомологичные и негомологичные хромосомы, аллельные и неаллельные гены
IX ________ │ │ I, II, III, IV...IX - локусы
VIII________ * * │ │ 1 и 2 гомологичные хромосомы
VII ________ │ │ │ │ # # * и *, @ и @-аллельные гены
VI ________ │ │ │ │ │ │ @ и * не аллельные гены
V ________ │ │ + + │ │ 3 и 4 гомологичные хромосомы
IV ________ │ │ │ │ │ │ + и +-аллельные гены
III ________ │ │ │ │ │ │ 5 и 6 гомологичные хромосомы
II ________ @ @ │ │ │ │ # и #-аллельные гены
I ________ │ │ │ │ │ │ 1 и 3,4,5... не гомологичные
Хромосомы
@,+,# -не аллельные гены не
Гомологичных хромосом
В зиготе человека вся наследственная информация дублирована в 23 парах гомологичных хромосом. В одной зиготе не может быть больше 2 аллельных генов, так как имеется только 2 гомологичные хромосомы. Одна гомологичная хромосома была получена из сперматозоида отца, другая из яйцеклетки матери.
Если участки ДНК в аналогичных локусах абсолютно одинаковы, то формирующийся организм с идентичными аллельными генами называется гомозиготным. Например, при браке двух людей с I группой крови (оба имеют по 2 идентичных гена IО IО), их дети не могут иметь кровь других групп.
Если аллельные гены в гомологичных хромосомах не идентичны, то формируется организм гетерозиготный по данному признаку. Например, у человека с группой крови II(A) генотип может быть гомозиготный (IA IA) или гетерозиготный (IA I0).
В гетерозиготном организме возможны 5 форм взаимодействия аллельных генов, определяющие внешнее проявление признака: 1-доминирование, 2-неполное доминирование, 3-кодоминирование, 4-сверхдоминирование, 5-аллельное исключение.
При полном доминировании один (доминантный) аллельный ген всегда реализует свою наследственную информацию. Он не зависит от состояния второго аллельного гена. При транскрипции информационная РНК синтезируется только на матрице ДНК доминантного аллеля. Ген второй гомологичной хромосомы оказывается не востребованным и называется рецессивным. Примером полного доминирования может служить цвет семян гороха: если в генотипе есть один аллельный ген желтой окраски семян, то горошина будет желтого цвета, даже если второй ген кодирует зеленую окраску. Рецессивный аллель зеленого цвета может проявиться только, если ему "не мешают", т.е. когда обе гомологичные хромосомы несут "зеленые" гены. Это свойство рецессивных гомозигот используют для уточнения генотипа при анализирующем (возвратном) скрещивании (рис. 2.). Желтая горошина (доминантный фенотип) может иметь два генотипа:
1 - оба аллельных гена доминантны (доминантный гомозиготный генотип АА),
2 - один аллель доминантный, а другой рецессивный (гетерозигота Аа).
Зеленая горошина всегда имеет генотип (аа). Проводя скрещивание желтой и зеленой горошин, анализируют их потомство. Если среди потомства окажутся особи зеленого цвета, то анализируемая желтая горошина была гетерозиготной (Аа). Если все потомки желтые, то генотип был гомозиготный (АА).
Рисунок 2. Анализирующее скрещивание горошин с желтой окраской семян.
1 родители Р: АА -желтая + аа- зеленая
гаметы: А + а
потомки: только Аа -желтые 100%
2 родители Р: Аа (2n)-желтая + аа (2n)-зеленая
гаметы: А и а + а -зеленая
потомки: Аа -желтые 50% или аа -зеленые 50%
При неполном доминировании рецессивный ген снижает активность проявления доминантного. Он, как бы, "мешает" доминантному реализоваться, затрудняя транскрипцию и-РНК, нормальный доминантный ген не может себя полностью проявить в присутствии аномального рецессивного аллеля. В этом случае необходимый для нормального развития фермент синтезируется, но меньше чем в организме с 2 нормальными (доминантными) аллелями.
Во всех ранее рассмотренных случаях признак контролировался двумя аллельными генами. Известно, однако, немало примеров, когда один признак проявляется тремя и более вариантами – множественными аллелями. Так группа крови людей в системе АВ0 может быть 4 типов: I(0), II(A), III(B), IV(AB). Она, определяется уже 3 аллельными генами IО, IА, IB (см. таблицу 1.)
Таблица 1. Генотипы групп крови системы AB0.
| Группы крови | возможные генотипы |
| I(0) | IО IО |
| II | IА IА и IА IО |
| III | IВ IВ и IВ IО |
| IV | IА IВ |
В данном примере гены IА и IB доминируют над геном IО, но при их сочетании в одном геноме происходит кодоминирование, которое проявляется вариантом IV(AB) группы крови.
При сверхдоминировании действие доминантного гена в присутствии рецессивного усиливается. Например, увеличение гетерозиготности при отдаленном скрещивании повышает качество гибридного потомства (гетерозис).
При аллельном исключении в разных клетках особи активны разные аллельные гены. Например, у женщин в разных клетках активна или отцовская или материнская Х-хромосома, что защищает женщин от проявления гемофилии (плохой свертываемости крови).
Законы Менделя
Выдающийся вклад в науку монаха Грегора (в миру - Иоганн Мендель) состоит в экспериментальном доказательстве наличия единиц наследственности (генов) и описания их важнейших свойств. В частности, Мендель установил 3 основные закономерности, которые описывают правила наследования.
Прежде чем перейти к современной формулировке законов Менделя, необходимо уточнить понятие "признак", как отдельное свойство или качество, по которому одну особь можно отличить от другой. Так, цвет глаз - это признак, который может проявляется в альтернативных вариантах: зеленый, голубой, серый, карий и т.д.; форма кожуры – это признак, а варианты его проявления: гладкая и морщинистая.
I. Закон единообразия гибридов первого поколения: при скрещивании гомозиготных доминантных и гомозиготных рецессивных особей (чистых линий), все гибриды первого поколения единообразны по генотипу и фенотипу.
Пример: при скрещивании чистых линий желтого и зеленого гороха, Мендель получил гибриды первого поколения только желтого цвета. В данном случае желтая окраска семян является доминирующей над зеленой.
II. Закон расщепления альтернативных вариантов признака у гибридов второго поколения:при скрещивании гибридов первого поколения, полученных от чистых родительских линий, у гибридов второго поколения происходит расщепление (проявление в фенотипе) доминантных и рецессивных вариантов признака в соотношении 3:1.
Пример: после того как Мендель скрестил гибридные горошины первого поколения друг с другом, он обнаружил во втором поколении 152824 желтых горошин и 50576 зеленых (отношение 3,004:0,996 или, приблизительно, 3:1).
Прежде чем сформулировать 3 закон Менделя необходимо объяснить, что скрещивание, которое легло в основание 1 и 2 законов Менделя, оценивали по одному признаку – цвету семян. Такое скрещивание называют моногибридным. При формулировке 3 закона Менделя в результатах скрещивания учитывали 2, 3, 4 и более признаков: цвет семян, форму кожуры, длину стебля, форму листьев и т. д. Такое скрещивание называют дигибридным, тригибридным, тетрагибридным и т.д., а обобщенно полигибридным.
III. Закон независимого комбинирования признаков родителей у потомков: при полигибридном скрещивании гибридов первого поколения, полученных от чистых родительских линий, у гибридов второго поколения наблюдается независимое комбинирование (сочетание) признаков.
Пример. Проводя дигибридное скрещивание, т.е. оценивая 2 признака – окраску и форму кожуры гороха, Мендель установил, что эти признаки (окраска и форма) не зависят друг от друга. Все гибриды первого поколения от желтых и гладких (доминантный вариант) и зеленых и морщинистых (рецессивный вариант) были гладкие и желтые. У гибридов второго поколения расщепление по фенотипу было 9:3:3:1 (9-желтые гладкие, 3-желтые морщинистые, 3-зеленые гладкие, 1-зеленые морщинистые). Если сосчитать все желтые и зеленые горошины (независимо от формы семян) то их соотношение окажется 12:4 или 3:1. Если сосчитать все гладкие и морщинистые горошины (независимо от цвета) их соотношение окажется 12:4 или 3:1. В этом и заключается независимость комбинирования.
Открытие Менделя (1865 г.) прошло почти незаметно, но после возрождения менделизма Де Фризом, Корренсом и Чермаком (1900 г.) все осознали, что если существуют отдельные единицы наследственности, то основные известные тогда методы получения новых сортов растений и пород животных принципиально неверны. Считалось, что при гибридизации признаки смешиваются как кофе с молоком или как акварельные краски. Если признаки не смешиваются и не разбавляются, комбинируют независимо и случайно, а приобретенные в течение жизни особенности не наследуются, то селективная работа требует глубокого пересмотра. Многим ученым-селекционерам это не нравилось.
Основным доказательством несостоятельности открытых законов считали неменделирующие признаки. Вот два примера: от брака белой женщины и негра рождаются мулаты с промежуточной пигментацией кожи; цвет тела и длина крыльев мушки-дрозофилы не расщепляются во втором поколении в соотношении 3:1. С другой стороны, даже у такого сложного создания, как человек описано более 2000 менделирующих (т.е. подчиняющихся законам Менделя) признаков: размер глаз, толщина кожи, ямочки на щеках, группы крови и т.д.
Дело в том, что хотя результаты опытов Менделя свидетельствуют о передаче в ряду поколений единиц наследственности, они ничего не говорят о материальных носителях наследственности. Что "это" и где "это" расположено в клетках живых существ? Как объяснить неменделирующее наследование?
Следующий шаг сделал Август Вейсман, связав наследственность с хромосомами. Был замечен параллелизм наследования признаков и поведения хромосом клеточного ядра половых клеток. После мейотического деления число хромосом в одной клетке уменьшается в 2 раза; при расхождении к полюсам негомологичные хромосомы перемещаются независимо друг от друга и комбинируются в дочерних клетках случайным образом, как и признаки при полигибридном скрещивании; в результате оплодотворения хромосомы яйцеклетки и сперматозоида объединяются в удвоенном наборе зиготы.
Из этих наблюдений сделали выводы: 1 – развитие альтернативных вариантов признака объясняется локализацией их материальных носителей в гомологичных хромосомах, 2 – половые клетки, имея только одну гомологичную хромосому, несут один материальный носитель признака (гипотеза чистоты гамет), 3 – материальные носители наследуемых менделирующих признаков размещены в разных т.е. негомологичных хромосомах.
Эти выводы убеждают в хромосомной локализации материальных носителей наследственных признаков – генов (термин "ген" ввел Иогансен в 1909 г.).