Муковисцидоз: частота, этиология, патогенез, клиника, диагностика, терапия

Муковисцидоз

- самое частое моногенное заболевание белой расы

- средняя частота - 1:1,5-2000

- много в Турции

Тип наследования - аутосомно-рецессивный

Частота гетерозиготности - 1:20

В гетерозиготном состоянии ген обладает протективным эффектом против туберкулёза, но усугубляет: хр.бронхит, язву ж/12пк

Муковисцидоз - патология экзокринных желез (ушные, слезные, слюнные, потовые, бронхиальные), а также - печени и поджелудочной железы

Проявляется - выделением секрета повышенной вязкости, и сопровождается вторичными изменениями, в тч склеротическими - например в лёгких, подж.ж, кишечник

Течение - тяжёлое, неблагоприятный прогноз

Средняя продолжительность жизни - 45-50 лет

В РФ - 25; без терапии - 3-5 лет

Основная причина смерти - дыхательные расстройства, вызванные хронической легочной инфекцией, тепловой удар

В основе заболевания - мутация по CFTR(ген, кодирующий белок - муковисцидоз-трансмембранный регулятор)

- Ген картирован и секвенирован (изменяется локализация на хромосомах и нуклеотидная последовательность)

- В гене обнаруживается более 1800 мутаций

- Но наиболее частые в европейских странах - только 33

- Самая частая - DLF 508-делеция фенилаланина в 508 положении ядра

В Европе выявляется градиент этой мутации с севера на восток, больше всего - на севере (у каждого 60го жителя СЗ региона - эта мутация)

Трансмембранный регулятор муковисцидоза - входит в мембраны эпителиальных клеток, выстилающих выводные протоки экзокринных желез, и выполняют роль хлоридного канала, через который осуществляется транспорт ионов Cl

В результате мутации - нарушается синтез белка ионного канала - ионы Cl накапливаются внутри клетки - в выводных протоках меняется эл.потенциал - способствует уходу внутрь клетки ионов Na - за Na приходит вода - секрет сгущается, нарушается его эвакуация, и происходит вторичное изменение в органах, наиболее серьёзное - в бронхо-легочной системе

В лёгких формах - порочный круг:

густая мокрота - обструкция - инфекция - воспаление - густая мокрота

В условиях постоянной обструкции из-за вязкой мокроты и деструкции легочной ткани наблюдается выражение гипоксемии, гиперкапнии, развивается гипертонус малого круга кровообращения с формированием легочного сердца

НО, этот белок многофункциональный, поэтому наблюдается:

- гипопродукция IgA(защищает дыхательные пути)

- гипопродукция интерферона

- гипофункция макрофагов

Наиболее типичные инфекционные агенты - синегнойная палочка, пневмококк, SA

Кроме лёгких - в поджелудочной железе происходит аутолиз, иногда до рождения - нарушается пищеварение, в первую очередь Ж и Б - приводит к задержке физического развития

В настоящее время происходит трансформация муковисцидоза из неизлечимого заболевания детского возраста в хроническую патологию взрослых, появляются поздние проявления - сахарный диабет и печеночная недостаточность

- Интеллект - не страдает

- Мужчины - бесплодие

- Женщины - снижение фертильности

Если белка:

- <3% от нормы - классический муковисцидоз

- От 3 до 8 - поражение только лёгких

- От 8 до 15 - синдром обструкции семявыносящих протоков

- От 15 и более - полностью здоровый

Для муковисцидоза характерен выраженный клинический полиморфизм, что связано:

а.) с генетическими особенностями

б.) с внешними воздействиями

Клиника

Клинические формы - легочная (20%), кишечная (5%), смешанная (75%)

При смешанной форме бронхо-легочные изменения доминируют и определяют прогноз

Ребёнок рождается практически здоровым, дыхательные пути интактны

Первые симптомы - на первом году жизни, но возможны и более поздние

Жалобы

У грудного (до года) - стойкий сухой кашель, рецидивирующая инфекция ВДП - бронхиты, пневмонии; возможны приступы удушья; постепенно формируется одышка

Типичные жалобы - запоры, в кале кусочки непереваренной пищи

Объективно - гипотрофия ткани; перкуторный признак - постоянно уменьшающаяся экскурсия лёгких, влажные хрипы

Рентген лёгких - полиморфизм

По приказу Минздрава - при у грудного ребёнка любого из трёх синдромов (респираторный, кишечный, отставание в развитии) - показание для дифдиагноза муковисцидоза

Группы риска:

1 - больные с бронхо-легочными поражениями:

- хронические бронхиты с синегнойной палочкой

- бронхиальная астма, устойчивая к традиционной терапии

- пневмонии в грудном возрасте

2 - больные с патологией ЖКТ

- желчнокаменная болезнь и циррозы печени у детей

3 - больные с изменениями других органов и систем

- отставание в массе и росте

- задержка полового развития

- мужское бесплодие

- хронический синусит и полипы носа

4 - наличие в семье братьев и сестёр с муковисцидозем

Диагностика:

1. Молекулярно-генетическая или ДНК-диагностика, в тч пренатальная

2. Биохимический потовый тест - определяется концентрации Na и Cl в поте

С 2006 года в РФ проводится неонатальный скрининг на определение в крови уровня иммунно-реактивного трипсина

Терапия:

1. Антибиотики под контролем антибиотико-резистентности и мониторингом контроля нижних ДП. Аб должны быть активны в отношении синегнойной палочки, возможна профилактическая схема; в России - по требованию

2. Муколитическая терапия - ингаляции

3. Лечебная физкультура - правильное дыхание

4. Диетотерапия, как при хроническом панкреатите

5. Заместительный приём ферментов ПЖ, индивидуальная дозировка, стул - проверять раз в неделю

6. Витаминотерапия, особенно A D E K, в дозах, в 2 раза больше обычных, принимать с ферментами

*возможны также пути фармакологической терапии - фармакологическое модулирование ионного транспорта

*радикальные методы - пересадка органокомплекса ГК

*генотерапия - введение нормального гена BVDR аэрозолем в лёгкие - с 2007 аппробация на людях