Наследственные болезни, связанные с изменением числа аутосом: болезнь Дауна, синдром Эдвардса, Патау. Причины, клиника, диагностика

Болезнь Дауна.Впервые болезнь Дауна, как особая форма идиотии, была описана английским врачом Дауном в 1866г. Частота встречаемости лиц с болезнью Дауна составляет 1:700, 1:800 новорожденных. Среди умственно отсталых детей на долю болезни Дауна приходится 11-12%. На частоту их рождения не влияют расовые, национальные и популяционные различия. Однако доказана корреляция между рождением таких детей и возрастом матери. Чем старше мать, тем выше риск рождения ребенка с болезнью Дауна. У матерей в возрасте 40 – 44 лет в сравнении с возрастом 20-24 года риск рождения аномального ребенка возрастает в 16 раз. По последним данным, около 20% случаев рождения детей с болезнью Дауна связано с мутацией в гаметах отца. У молодых матерей вероятность рождения ребенка с синдромом Дауна обусловлена присутствием в их кариотипе аберрации - транслокации 21 хромосомы на 15, 21 или 22 хромо­сому. Эту транслокацию они передают по наследству.Причина болезни: трисомия по 21-й паре хромосом. Цитогенетически болезнь Дауна представлена двумя вариантами: простым геномным трисомным (полный или мозаичный вариант) и транслокационным. В основе первого варианта болезни Дауна лежит нерасхождение по 21-й паре хромосом либо в яйцеклетках или сперматозоидах во время мейоза, либо на стадии дробления зиготы. Кариотип больного имеет 47 хромосом, при этом лишней оказывается 21-я хромосома. При транслокационной форме в кариотипе больного содержится 46 хромосом, причем имеется две нормальные 21-е хромосомы, одна нормальная 15-я хромосома и крупная аномальная непарная хромосома, образованная за счет соединения между собой 15-й и лишней 21-й хромосомы. Другой вариант транслокации при болезни Дауна - это соединение между собой двух 21-х хромосом из трех, имеющихся в хромосомном наборе. Простой трисомный вариант синдрома Дауна встречается в 95%, на транслокационные формы приходится 4%. В 1% случаев встречается мозаицизм: при мозаичном варианте, когда в организме часть клеток нормальных – 46 хромосом, а часть трисомных 47+21, выраженность клинических симптомов может быть стертой и зависит от соотношения количества нормальных и аномальных клеток.Клиника: больные синдромом Дауна обычно невысокого роста, имеют небольшую круглую голову со скошенным затылком, косые глазные щели, эпикант (вертикальная кожная складка у внутреннего угла глазной щели), короткий нос с широкой плоской переносицей, маленькие деформированные уши, укороченный мизинец с деформированной средней фалангой, полуот­крытый рот с увеличенным языком, несколько выступающую нижнюю челюсть, косноязычие. Уже с первого года жизни они отстают в моторном и психическом развитии. Умственная отсталость может быть разной по степени глубины: от дебильности до идиотии. У 50% больных имеют место пороки развития сердца. Часто встречаются аномалии желудочно-кишечного тракта, недоразвитие половой системы, задержка полового созревания. Продолжительность жизни укорочена, большинство умирает до 30 лет.Причиной ранней смерти таких больных являются не только врожденные пороки развития, но и большая предрасположенность к простудным и инфекционным заболеваниям. У них в 20 раз выше риск смерти от острого лейкоза. Предполагается, что все это является следствием каких-то дефектов, имеющихся в иммунной системе. Мужчины с болезнью Дауна бесплодны, однако среди женщин имеют место отдельные случаи деторождения. Диагностика: кариотипирование – лишняя 21-я пара хромосома, 47 + 21. Дерматоглифика: в 40% случаев встречается одна поперечная четырехпальцевая ладонная борозда, которая называется «обезьянья». Угол atd = 80⁰ и более. Если возраст матери превышает 35 лет, показана пренатальная диагностика - амниоцентез.

Синдром Эдвардса.Впервые синдром был описан в 1960 г.Частота встречаемости 1:4500-6500 новорожденных. В основном поражаются девочки (3:1). Большая часть мальчиков погибает внутриутробно.Причина: трисомия по 18-й паре хромосом.Клиника: при доношенной беременности больные рождаются с малой массой (обычно до 2500г). Новорожденные ослабленные, имеют скошенный подбородок за счет недоразвития нижней челюсти, выступающий затылок, низко посаженные деформированные уши. Отмечаются также аномалии скелета: пятый палец накладывается на четвертый, а второй - на третий, короткая грудина, гипоплазия (недоразвитие) тазобедренных суставов, стопа - "качалка" с выступающей пяткой. Часто встречаются пороки сердца и почек. Большая часть больных погибает в первые 6 месяцев или до 1 года. Только 1% таких больных доживает до 10 лет, обнаруживая при этом глубокую ум­ственную отсталость.Диагностика: кариотипирование - лишняя 18-я хромосома, 47 + 18.Дерматоглифика - одна поперечная складка на ладони.

Синдром ПатауВпервые был описан в 1960 г. группой ученых под руководством К. Патау (Англия).Частота встречаемости 1:5000 – 1:7000 новорожденных, большая часть погибает внутриутробно.Причина: трисомия по 13-й паре хромосом.Клиника: дети рождаются, как правило, преждевременно и имеют множественные пороки развития: расщелина мягкого и твердого неба, недоразвитие глаз (микрофтальмия, анофтальмия), недоразвитие мозга (микроцефалия), атрофия обонятельных долей мозга и зрительного тракта. В 77% имеются дефекты сердца и мочеполовой системы. Нередки судороги. Глубокая умственная отсталость. Продолжительность жизни меньше года. Однако некоторые больные (15%) живут до 5 лет.Диагностика: кариотипирование – лишняя 13-я хромосома, 47 + 13.Дерматоглифика - увеличение угла atd до 108°.

Наследственные болезни, связанные с изменением числа половых хромосом: синдром Клайнфельтера, синдром Шерешевского-Тернера, трисомии по X- хромосоме, полисомии по Y-хромосоме, кариотип YO. Причины, клиника, диагностика.

Синдром КлайнфельтераОписан Г. Клайнфельтером в 1942 г. (Англия).Частота встречаемости 1:1000 новорожденных, по некоторым данным 1:500.Причина: лишняя одна или более Х-хромосом в кариотипе мужчины. Клиника: после периода полового созревания евнухоидное телосложение (узкая грудная клетка, непропорционально длинные нижние конечности, скудный рост волос на лице). Отсутст­вие сперматогенеза и бесплодие. Снижение интеллекта от средней степени до глубокой дебильности. Встречаются также лица с практически нормальным интеллектом, но они неинициативны и малоспособны к творческой деятельности. Замечено, что глубина умственной отсталости усиливается с увеличением количества лишних Х-хромосом (две или три лишние X-хромосомы). В детском возрасте до периода полового созревания у этих больных отмечается лишь снижение интеллекта, пониженная жизнеспособность и нарушенная коммуникабельность. Диагностика: определение полового Х-хроматина показывает присутствие в соматических клетках телец Барра; кариотипирование – одна или более лишние Х-хромосомы(47, XXY; 48, XXXY).

Синдром лишней Y-хромосомыВпервые эта аномалия была описана в 1962 г. Хаушком. Частота встречаемости 1:1000 новорожденных.Клиника: мужчины высокого роста (в среднем рост равен 186 см), иногда имеют место черты акромегалоидности – несколько увеличенная нижняя челюсть. Интеллект бывает либо нормальным, либо незначительно сниженным. Лица с данным синдромом часто встречаются среди заключенных, поскольку при соответствующих условиях склонны к асоциальным поступкам, излишне агрессивны. Репродуктивная функция у них в основном не страдает, их дети обычно имеют нормальный кариотип. Однако у их младенцев следует отметить повышенную внутриутробную смертность. В отдельных случаях были описаны сыновья ХYY от отцов XYY.Диагностика: определение у -хроматина флюоресцентным методом; кариотипирование - одна или более лишние Y-хромосомы(47, XYY)

Синдром Шерешевского-ТернераВпервые синдром был описан в 1925 г. Н.А. Шерешевским, а затем более детально изучен в 1938 г. Г. Тернером.Частота встречаемости: 1:3000 новорожденных. Около 95% зигот с хромосомным набором ХО погибают внутриутробно.Причина: отсутствие в кариотипе женщины одной из Х-хромосом. Кариотип 45, ХО (моносомия по Х-хромосоме),Клиника: при рождении клинические симптомы бывают незначительными. У новорожденных маленькая длина и низкий вес (до 2500 г), имеется лимфатический отек кистей рук и стоп; могут быть низко посаженные, деформированные уши, избыток кожи на короткой шее и крыловидные складки. В дальнейшем наблюдается отставание в росте, отсутствие или слабое развитие вторичных половых признаков, аменорея (отсутствие менструаций). Яичники отсутствуют или недоразвиты.Женщины с синдромом Шерешевского-Тернера имеют рост около 140 см, антимонголоидный разрез глаз (наружный угол глаза ниже уровня внутреннего угла), ювенильную (подростковую) фигуру, бесплодны. Для большинства характерна короткая шея с крыловидными складками по-над трапециевидной мышцей (шея «сфинкса»).Имеют место аномалии развития скелета. В 60-70% - деформации локтевых суставов, аномалии в строении кистей рук, вальгусное положение коленных суставов (Х-образное), деформация грудины и др. Нередко наблюдаются врожденные пороки сердца и почек.У большинства больных нормальный интеллект, в части случаев не резко выраженная интеллектуальная недостаточность. Характерен своеобразный психический инфантилизм: они внушаемы, упрямы, капризны. Малый рост, детскость поведения, несамостоятельность в общении с людьми, эйфорический фон настроения вызывают у окружающих снисходительное отношение к ним, как к детям.Диагностика: определение полового хроматина показывает отсутствие в соматических клетках телец Барра. Кариотипирование – только одна X-хромосома 45, X0. Дерматоглифика - нередко встречается поперечная складка на ладони, угол atd увеличен.

Синдром трисомии (полисомии) по Х-хромосомеВпервые синдром был описан Джекобс в 1959 г. (Англия).Частота встречаемости: 1 -1,4 на 1000 родившихся девочек.Причина: избыточное число Х-хромосом у лиц женского пола. Чаще имеет места трисомия (47, ХХХ), реже – тетрасомия (48, ХХХХ) и совсем редко –пентасомия (49, ХХХХХ).Клиника: при трисомии (47,ХХХ) женщины фенотипически могут быть нормальны и с нормально выраженными половыми функциями. Однако у них бывает небольшая степень умственной отсталости. Кроме того, добавочная Х-хромосома увеличивает в 2 раза риск заболевания каким-либо психозом (чаще шизофренией). У части больных имеют место истерические черты характера. Изредка при трисомии наблюдается аменорея (отсутствие мен­струаций) и бесплодие. Чаще эти признаки встречаются при тетра- и пентасомии по Х-хромосоме. При этом всегда имеется различной степени сниже­ние интеллекта - от умеренной отсталости до тяжелой дебильности. И чаще встречаются недоразвитие яичников, отсутствие менструаций, бесплодие.Диагностика: определение полового Х-хроматина (присутствие лишних телец Барра в соматических клетках); кариотипирование – наличие одной или более лишних Х-хромосом.

Хромосомная аномалия - кариотип YOПри данной хромосомной аномалии рождение живых детей не наблюдается, они погибают на ранних стадиях эмбриогенеза.

46.Болезни, обусловленные хромосомными аберрациями: синдром "крика кошки", синдром "филадельфийской" хромосомы, транслокационная форма болезни Дауна, синдром Мартина-Белла. Причины, клиника, диагностика.

Синдром "Крика кошки"Впервые синдром описан Леженом в 1964 г. (Франция).Частота встречаемости: 1:50000 новорожденных .Причина: делеция (отрыв) короткого плеча 5-й хромосомы, с утратой от ¹/₃ до ½ короткого плеча. Болеют чаще девочки.Клиника: синдром получил название от специфического плача детей, напоминающего кошачье мяуканье. Это обусловлено аномалиями в строении гортани: узкая гортань, уменьшенный надгортанник, мягкие хрящи, необычные складки слизистой оболочки. С возрастом этот симптом исчезает, но остается склонность к простудным заболеваниям верхних дыхательных путей. Лицо у таких больных лунообразное, с широко поставленными глазами. Отмечается микроцефалия (уменьшенный размер мозга), нередко - четырехпалостъ, пороки развития сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, а также аномалии почек (недоразвитие, подковообразные почки, удвоение лоханок). У всех имеется значительное снижение интеллекта.Продолжительность жизни небольшая. Большинство умирает в первые годы. Около 10% доживают до 10 лет.Диагностика: кариотипирование - укорочение короткого плеча 5-й хромосомы, 46, 5р –; дерматоглифика - поперечная складка на ладони.

Синдром "Филадельфийской" хромосомыВпервые описан в г. Филадельфии США в 1961 г. Тооджем.Причина: делеция половины длинного плеча у 21-й хромосомы, так считалось до 1970г. За последние тридцать лет характер аберрации уточнился – транслокация делетированного участка длинного плеча 22 хромосомы на длинное плечо 9-ой хромосомы, а небольшого участка 9-ой на 22-ую – t (9; 22) (q 34; q 11). При этом образуется структура, обладающая онкогенными свойствами.Клиника: развивается хронический миелолейкоз, что выражается в безудержном размножении гранулоцитов (один из видов лейкоцитов), в итоге в периферической крови появляется много незрелых форм этих лейкоцитов.Диагностика: кариотипирование, обнаружение соответствующей аберрации.

Синдром Мартина-Белла (иди синдром фрагильной Х-хромосомы) Частота встречаемости 1:2000-4000 новорожденных.Причина: делеция (отрыв) небольшого концевого (дистального) участка длинного плеча Х-хромосомы, где располагается мутантный ген ломкости. С помощью методов молекулярно-генетического анализа в нетранслируемой области гена FMR-I (fragile mental retardation) была обнаружена экспансия (увеличение) нестабильных тринуклеотидных повторов до 1000 раз (в норме их от 6 до 42 повторов).Клиника: важнейший клинический симптом - олигофрения (слабоумие). Считается, что болеют только мужчины. Однако есть сведения, что около 30% женщин, гетерозиготных носителей ломкого гена, также страдают олигофренией. У мужчин, помимо олигофрении, имеются и другие характерные признаки: увеличенные в объеме яички, большие уши, выпуклый лоб, выступающая челюсть, речевые аномалии, среди которых широко распространено заикание.Диагностика: кариотипирование - отрыв конечного участка длинного плеча в Х-хромосоме, что выявляется лишь при культивировании лимфоцитов в условиях дефицита фолиевой кислоты и внешне напоминает «спутник» длинного плеча. Наиболее точный метод – молекулярно генетическая диагностика. Возможна пренатальная диагностика.

Транслокационная форма болезни Дауна Причина: транслокация лишней 21-й хромосомы на 15-ю или на 21-ю. При этом варианте в кариотипе больного содержится 46 хромосом, причем в наборе имеется две нормальные хромосомы из 21-й пары, одна нормальная 15-я и одна крупная непарная хромосома, представляющая собой соединение лишней 21-й хромосомы и второй 15-й. Другой формой транслокации может быть соединение между собой двух 21-х хромосом из трех, имеющихся в хромосомном наборе.Как сказано выше, транслокационные формы болезни Дауна составляют 4%. Как правило, клиническая картина геномного и транслокационного варианта практически неразличима.При транслокационной форме болезни Дауна у одного из родителей больного ребенка имеет место сбалансированная транслокация одной из хромосом 21-й пары на одну из 15-й или 21-й пары хромосом. При гаметогенезе часть гамет такого родителя может получить сразу и нормальную 21-ю хромосому, и транслоцированную. В итоге, в процессе оплодотворения аномальной гаметы нормальной, развивается зигота, содержащая три 21-е хромосомы.Если трисомные формы болезни Дауна встречаются, как правило, у пожилых матерей, то транслокационные формы в равной степени характерны и для молодого, и для пожилого возраста. Риск рождения больного ребенка у родителей, один из которых несет сбалансированную транслокацию 21-й хромосомы, значительно выше, чем при трисомной форме.Диагностика: та же что и при трисомной форме; в случае рождения в молодой семье ребенка с синдромом Дауна при следующей беременности обязателен амниоцентез.

47.Понятие о молекулярных болезнях, их причинах, методах диагностики и скрининге.
Молекулярные болезни - это большая группа заболеваний, в основе которых лежат нарушения в структуре молекул ДНК, т.е. генные мутации. Учитывая последнее, эти заболевания называют также генными болезнями.Молекулярные болезни чрезвычайно разнообразны по характеру кли­нических симптомов, тяжести течения и прогнозу. Точное количество таких заболеваний не известно, однако, исходя из того, что в организме имеется около 30 тыс. генов и, теоретически, каждый из них может мутировать один или несколько раз, можно допустить, что количество возможных генных бо­лезней будет, если не превышать число генов, то, по крайней мере, соответствовать их сумме. По одной из последних сводок известного генетика Мак-Кьюсика (1988, США) в настоящее время описано 2106 аутосомно-доминантных, 1321 аутосомно-рецессивных и 276 X - сцепленных молекулярных заболеваний. В эту сводку вошли только моногенно наследуемые заболевания, подчиняющиеся менделевским закономерностям. Однако, помимо моногенных заболеваний, имеет место большое число молекулярных болезней с полигенным типом наследования (например, гипертоническая болезнь, атеросклероз, диабет, эпилепсия, шизофрения и многие другие). Для этих заболеваний характерна высокая зависимость не только от особенностей генотипа, но и средовых факторов (стрессы, неправильное питание, инфекции, неизвестные агенты). Эти заболевания получили название мультифакториальных. Для этих заболеваний имеются значительные трудности в определении риска рождения больного ребенка, поскольку наследуемость не подчиняется менделевским правилам.При молекулярных болезнях мутации происходят не только в структурных, но и регуляторных генах. Однако, в любом случае, это сопровождается нарушением синтеза каких-либо белков: ферментных, транспортных или структурных.Если блокируются ферментные белки, развиваются различные патологические состояния, получившие название энзимопатии (греч. "энзим" - фермент, "патос" - страдание, болезнь). Следствием энзимопатии являются болезни обмена. Причем, нарушаться может любой вид обмена: аминокислотный, белковый, углеводный, липидный, минеральный и другие.При болезнях обмена, обусловленных отсутствием какого-либо фермента, снижением его активности или уровня содержания в организме, нака­пливаются вещества, подлежащие расщеплению (например, продукты промежуточного обмена), или же какие-то аномальные продукты. Накапливаясь в организме, они оказывают на него токсическое действие, что приводит к развитию различных патологических признаков.Клинически выраженные симптомы молекулярных болезней могут проявляться в разные периоды онтогенеза. Некоторые из них диагностируются сразу после рождения, поскольку сопровождаются выраженными внутриутробными пороками развития. Другие - проявляют себя в раннем детстве, третьи - на более поздних периодах индивидуального развития, чаще до на­ступления репродуктивного (детородного) возраста.Многие генные болезни характеризуются нарушениями не только физического, но и психического развития, и, как правило, в большинстве случаев укорачивают жизнь больного, приводят к частичной или полной инвалидности.Характерный для молекулярных болезней полиморфизм (многообразие) патологических симптомов является следствием не только мутаций, происходящих в разных генах, но и особенностями действия на них генов-модификаторов и различных средовых факторов. В итоге при сходном генотипе патологические признаки имеют различную экспрессивность и пенетрантность даже среди ближайших родственников. В то же время сходные симптомокомплексы могут наблюдаться при мутациях различных генов(генокопии). Это объясняется тем, что разные мутации могут нарушать процесс функционирования одного и того же звена. А мутации в пределах одного и того же гена (множественные аллели) могут приводить к формированию различных фенотипов. Например, метгемоглобинемия - это, в отличие от серповидноклеточной анемии, совершенно другое заболевание, хотя мутация в обоих случаях приходится на один и тот же локус.Общая частота молекулярных болезней в человеческих популяциях составляет 1 -2%. Однако доказано то, что среди детей этот показатель в три раза выше, чем среди взрослых.Условно считают частоту генных болезней высокой, если встречается 1 больной на 10 тыс. новорожденных; средней - в случае, если больной при­ходится на 10-40 тыс. новорожденных, а далее - низкой.Многие молекулярные болезни могут лечиться при условии, что лечение начато своевременно. В связи с этим разработаны просеивающие программы (скрининг-программы) по раннему выявлению наиболее часто встречающихся генных болезней. Для этого используются простые биохимические методы диагностики, с помощью которых в крови, моче, околоплодных водах при массовых обследованиях определяются аномальные продукты обмена. Скрининговые методы качественные и должны быть специфичными. Важно правильно выбрать время скрининга: в доклинический период развития заболевания, т.е. в досимптомный период, когда возможно эффективное лечение.Кроме чисто биохимических методов, в состав просеивающих программ включают такие специальные методы, как микробиологические тесты, электрофорез, хроматография, радио-иммунологический метод.В практике мирового здравоохранения используются 2 типа просеивающих программ.1.Среди новорожденных на нарушение аминокислотного обмена - аминоацидопатии, галактоземию, гипотиреоз, муковисцидоз и недостаточность α₁ – антитрипсина.2.Среда определенных расовых и национальных групп на гетерозиготное носительство болезни Тея-Сакса, серповидно-клеточной анемии и талассемии.Кроме того, показанием к скринингу у новорожденных в любом случае служат такие нарушения, как судороги, летаргия, кома, трудности кормле­ния, рвота, двигательные беспокойства, необычный запах, катаракта и др.

48. Основные генные болезни человека:

- нарушения аминокислотного обмена (фенилкетонурия, алкаптонурия, альбинизм);

- нарушения углеводного обмена (галактоземия, фруктоземия, врожденный сахарный диабет):

- нарушения липидного обмена (болезнь Тея-Сакса, атеросклероз);

- нарушения транспортных белков (гемоглобинопатии, болезнь Вильсона- Коновалова);

- нарушения минерального обмена (наследственная форма рахита);

аномалии структурных белков (синдром Элерса-Данлоса).
Фенилкетонурия Это наследственное заболевание было описано в 1934 г. И.А. Феллингом и поэтому оно называется также болезнью Феллинга. Частота встречаемости 1 -4 больных на 10 тыс. новорожденных. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Локус этого гена расположен в длинном плече 12-ой хромосомы (12q 22-24). Известно более 30 патологических мутаций этого гена. Причина: в основе заболевания лежит генная мутация, сопро­вождающаяся дефектом фермента фенилаланин-4-гидролазы. В связи с этим нарушается превращение фенилаланина в тирозин и в крови накапливается избыточное количество фенилаланина, в то же время снижается уровень тирозина. Кроме того, происходит повышение перевода фенилаланина в фенилпировиноградную кислоту, которая выводится с мочой. Все это сопровождается нарушением миелинизации нервных волокон спинного и головного мозга и недостаточной продукцией адреналина, норадреналина, меланина. Клиника: новорожденный внешне нормальный, но в первые же недели
жизни отмечается повышенная возбудимость, гипертонус мышц и дрожание,
судорожные припадки. Позже, к 4-5 месяцам, отмечается умственная отста­лость, просветление волос, кожи. От ребенка исходит специфический "мыши­ный" запах.

Диагностика. Скрининг-тесты. Тест Феллинга – на обмоченную ребенком пеленку капают раствор трехвалентного железа. Появляется темно-зеленое пятно. В России введена федеральная программа скрининга, основанная на флюорометрическом методе определения фенилаланина в крови. Используются высушенные на бумаге капли капиллярной крови новорожденного, взятой на 3-5 день после рождения. Используется бумага хроматографическая или фильтровальная. В дальнейшем диагноз подтверждается определением количества фенилаланина в крови с установленной периодичностью. Так как ген фенилкетонурии секвенирован, для большинства семей возможны молекулярно-генетическая пренатальная диагностика и выявление гетерозигот. Лечение: в случае подтверждения диагноза ребенку немедленно назначают диету, исключающую фенилаланин. Диета искусственная – препараты безфенилаланиновые, например, афенилак, тетрафен – 40 и др. Если диетотерапию назначить вовремя, то не отмечается никаких клинических признаков задержки развития ребенка. С 9-11 лет диета может быть существенно расширена, но они остаются под наблюдением специалиста-генетика. Это особенно актуально для женщин, т.к. повышенный уровень фенилаланина в их крови токсичен для внутриутробного развития плода.

АлкаптонурияЗаболевание описано в 1902 г. А. Гэрродом (Англия) Частота встречаемости: 2-5 больных на 10 млн. новорожденных. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Причина: недостаточность фермента оксидазы гомогентизиновой кислоты. В итоге блокируется звено в расщеплении тирозина, когда гомогентизиновая кислота должна превращаться в малеилацетоуксусную кислоту. В итоге в крови накапливается гомогентизиновая кислота, которая пропитывает соединительнотканные структуры и интенсивно выводится с мочой.Клиника: развиваются упорные, не поддающиеся лечению полиартриты, приводящие к тугоподвижности суставов. Это является следствием пропитывания суставных хрящей гомогентизиновой кислотой. Хрящи при атом становятся ярко оранжевого цвета. Симптомы заболевания начинают проявляться к 40 годам. Развивается патология позвоночника. Кроме того гомогентизиновая кислота откладывается в клапанах сердца, что с возрастом приводит к развитию пороков сердца. Диагностика: скрининг-тест: моча на воздухе темнеет, особенно, если в нее добавить щелочь (тест А. Гэррода).

Альбинизм Частота встречаемости составляет один больной на 25 тыс. новорожденных. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Причина: недостаточная активность или полная инактивация фермента тирозиназы, расщепляющего тирозин. В итоге блокируется его превращение в меланин. Клиника: белая кожа и волосы, глаза имеют красно-розового цвета радужку, вследствие отсутствия пигментных клеток и просвечивания кровеносных сосудов. Альбиносы имеют повышенную чувствительность к солнечным лучам, у них развиваются фото дерматиты чаще, чем у других людей, рак кожи.

ГалактоземияВпервые описана в 1908 г. Ройсом. Частота встречаемости -1 больной на 70 тыс. новорожденных, а частота гетерозиготного носительства 1:268. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Причина: неусвоение молочного сахара галактозы вследствие отсутствия фермента уридилтрансферазы. В итоге в крови накапливается галакто­за, которая оказывает на организм токсическое действие. Клиника: как только ребенок начинает получать молоко, появляется рвота, падает вес, увеличивается селезенка и печень, развивается слабоумие. Клиника может быть от тяжелой до стертых форм. Заболевание можно лечить диетой – исключить из пищи молоко и другие продукты, содержащие галакто­зу. Диагностика: повышено как содержание в крови, так и выделение с мочой галактозы. Скрининговый тест дорогой - проводится органичено.

Фруктозурия Частота встречаемости в популяциях неизвестна. Тит наследования аутосомно-рецессивный. Причина: в основе лежит недостаточность или снижение активности фермента, расщепляющего фруктозу (фруктозо-1-фосфатальдолаза). В итоге, фруктоза, накапливаясь в организме, оказывает токсическое действие. Клиника: клинические симптомы появляются, когда детям начинают давать фруктовые соки. Развивается отсутствие аппетита, рвота, прекращение роста, частые обмороки, умственная отсталость. Без лечения дети погибают на 2-6 месяце жизни. Диагностика: в моче обнаруживается фруктоза, в крови фруктоза повышена, глюкоза - понижена. Нагрузка фруктозой вызывает резкое ухудше­ние состояния. Лечение: исключить из пищи фруктозу.

Амавротическая идиотия (болезнь Тея-Сакса)Заболевание впервые описано Теем (1881) и Саксом (1887).Частота встречаемости-1:250 тыс. новорожденных, однако в еврей­ских семьях встречается значительно чаще. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Причина: болезнь развивается вследствие блокады лизосомных ферментов, обеспечивающих расщепление высокомолекулярных гликолипидов (ганглиозидов) в различных тканях и особенно в головном мозге. По времени проявления клинических симптомов различают: раннюю детскую, позднюю детскую, юношескую и позднюю формы. Клиника: ранняя детская форма проявляется с 4-6 месяцев. Дети ста­новятся апатичными, развивается обездвиженность, судороги, не поддающиеся противосудорожной терапии, падает зрение и к концу 1 -го года развивается слепота. Интеллект снижается до идиотии. Смерть обычно наступает к 3-4 годам. На глазном дне - атрофия соска зрительного нерва. Поздняя детскаяначинается в 3-4 года, смерть наступает через несколько лет; юношеская начинается в 6-10 лет, смерть до 18-20 лет; поздняя начинается в молодом возрасте, длится 10-15 лет и тоже заканчивается смертью. Рациональное лечение амавротической идиотии отсутствует

АтеросклерозЭто полигенно наследуемое заболевание, проявление которого во многом зависит от средовых факторов. Есть указания на неполный доминантный тип наследования или аутосомно-рецессивный.Клиника: характерно раннее (в возрасте 15-20 лет) развитие атеросклеротического процесса с клинической картиной стенокардии, инфаркта миокарда. В крови отмечается повышенный уровень холестерина. Однако клинически симптомы могут значительно варьировать в зависимости от дие­ты, стрессогенных и других факторов.

Наследственная форма рахита Тип наследования доминантный, сцепленный с Х-хромосомой. Однако, встречается и аутосомно-рецессивный тип наследования. Причина: при Х-сцепленной форме рахита причиной заболевания является снижение обратного всасывания (реабсорбции) в почечных канальцах из первичной мочи фосфатов. Клиника: клинически заболевание проявляется в конце первого года жизни или на втором году, когда дети начинают ходить. Заболевание напоминает обычный рахит, но размягчение костей охватывает в основном нижние конечности, которые искривляются и принимают варусное положение в коленях (развернуты кнаружи колесом). Походка неуверенная, утиная, в тяжелых случаях дети не могут ходить, но, в отличие от обычного рахита, общее состояние детей страдает незначительно. При биохимическом исследовании плазмы крови обнаруживается пониженный уровень фосфатов (гипофосфатемия) при нормальном количестве кальция.Диагностика: обнаружение в моче повышенного содержания фосфатов (гиперфосфатурия).

Болезнь Вильсона-КоноваловаВпервые описана Вильсоном в 1911г..Н.В. Коновалов, учитывая кли­нику этого заболевания, называет его гепатоцеребральной дистрофией. Частота встречаемости в популяциях человека неизвестна. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Причина заболевания - дефицит транспортного белка церулоплазмина, обеспечивающего транспорт меди в организме, что приводит к повышению концентрации меди в крови. Клиника: клинически заболевание может проявляться в возрасте от 6 до 50лет. Отмечается повышенное накопление меди в головном мозге, печени, почках, радужке глаза и дегенеративные изменения в этих органах. Первым симптомом может быть увеличение печени и селезенки, а также зелено-бурого цвета кольца вокруг радужной оболочки. Позже проявляются неврологические симптомы: нарушения речи и глотания, повышение мышечного тонуса, дрожание конечностей. Отмечается снижение интеллекта, изменение поведения. Постепенно развивается цирроз печени и асцит (выход в брюшную полость жидкости). Диагноз ставится на основании клинических симптомов и пониженного содержания в крови церулоплазмина. Лечение связано с уменьшением поступления меди в организм и усилением ее выведения с мочой и желчью.

ГемоглобинопатииЭто наследственно обусловленные заболевания крови, сопровождающиеся появлением в эритроцитах патологических форм гемоглобина.В настоящее время описано более 50 форм разновидностей патологических гемоглобинов, в основе которых лежат генные мутации, сопровождающиеся заменой одной аминокислоты другой или нарушением последовательности аминокислот, входящих в состав гемоглобина.Изучение гемоглобинопатий началось с 1949г., когда впервые была описана серповидноклеточная анемия, в основе которой лежит замена аминокислоты валина глутаминовой кислотой в 6-м положении β цепи, что приводит к образованию аномального гемоглобина HbS. Наследование аутосомно-доминантное, однако, если гомозиготы по гену серповидноклеточной анемии оказываются нежизнеспособными, гетерозиготные носители этого гена в обычных условиях клинически здоровы, аномалия при этом начинает проявлять себя в условиях пониженного парциального давления кислород, (например, в горах). И гомо- и гетерозиготы устойчивы к малярии.Отдельную группу гемоглобинопатий составляют талассемии, при которых мутации не затрагивают структуру молекулы гемоглобина, но приводят к уменьшению содержания глобина или полному его отсутствию. При полном отсутствии глобина в молекуле гемоглобина наступает гибель плода а при недостатке глобина развивается гемолитическая анемия в первые недели жизни, а также гипохромная анемия (в эритроцитах мало нормального гемоглобина).Клиника при этом варьирует от тяжелых форм, рано приводящих к смерти, до стертых форм. Как правило, при талассемиях отмечается значительное увеличение печени и селезенки, отставание в физическом развитии.

Синдром Элерса-ДанлосаВпервые описан Элерсом (1901) и Данлосом (1908). Частота встречаемости 1 больной на 100 тыс. новорожденных. Тип наследования: встречается и аутосомно-доминантный, и аутосомно-рецессивный – гетерогенная наследственная болезнь; описано 10 типов синдрома, из которых 1-4-й, 7-й, 8-й – аутосомно-доминантные; 6-й – аутосомно-рецессивный; 5-й и 9-й – рецессивные Х-сцепленные. Причина: причиной заболевания является дефект коллагена (белка, обуслов­ливающего прочность соединительнотканных структур). Клиника: отмечается повышенная растяжимость кожи особенно на лице и в области больших суставов, гиперподвижность суставов, разрывы связок и кровеносных сосудов. Возможна недоношенность беременности, вследствие разрывов в плодных оболочках. Имеется наклонность к кровоизлияниям и внутренним кровотечениям.Заболевание сопровождается аневризмой аорты, дивертикулами пищевода, вывихом хрусталика, аномалиями зубов.Первые проявления заболевания начинаются в детском возрасте.

49. Болезни экспансии, вызываемые "динамическими" мутациями.
Экспансия тринуклеотидных повторов – это патологическое увеличение числа копий внутригенных тандемных последовательностей, состоящих из 3-х нуклеотидов; этот тип мутаций называется также динамическими мутациями.В 1991 году у человека был обнаружен этот новый тип мутаций - "динамические мутации" и связанные с ними наследственные заболевания-болезни экспансии. Суть этих мутаций заключается в нарастании числа триплетных повторов, расположенных в регуляторной или кодирующей (транскрибируемой) части генов. Впервые такой тип мутации был обнаружен при молекулярном анализе фрагильной (ломкой) Х-хромосомы, наслед