Генов предрасположенности к мультифакториальным заболеваниям и профилактика этой патологии у носителей генов
Перспективным направлением профилактический работы является выявление генов моногенных наследственных болезней с поздней манифестацией. К таким заболеваниям относятся: 1) нейродегенеративные болезни, обусловленные особым типом так называемых динамических мутаций (хорея Гентингтона, спиноцеребеллярная атаксия, болезнь Мачада-Жозефа, болезнь Кеннеди, миотоническая дистрофия); их патологические эффекты проявляются только у взрослых; 2) болезнь Альцгеймера; 3) рак молочной железы и семейный аденоматозно-полипозный рак толстой кишки.
Досимптоматическая диагностика таких заболеваний имеет большое значение, поскольку профилактическое лечение позволяет отсрочить срок манифестации, своевременно провести хирургическое лечение при опухолях. Диагностика основана на выявлении мутаций в генах, ответственных за заболевание. Она реальна в семьях, отягощенных определенной наследственной патологией.
В настоящее время выявлены гены предрасположенности ко многим мультифакториальным заболеваниям (табл.__).
Например, полиморфизм в экзоне гена рецептора витамина D3 (VDR3), некоторые аллели коллагеновых генов COL1A1 и COL2A1, генов рецепторов к кальцитонину и др. предрасполагают к остеопорозу. При этом заболевании наблюдается снижение минеральной плотности костей, что ведет к резкому увеличению вероятности переломов, часто встречается у женщин в менопаузальном и постменопаузальном периоде.
Мутации в гене рецепторов липопротеинов низкой плотности (LDLR) ведет к раннему атеросклерозу и предрасполагает к ишемической болезни и инфаркту миокарда. Предрасположенность к инфаркту миокарда связана также с полиморфизмом в гене ангиотензинконвертирующего фермента (полиморфизм связан с делецией Alu-последовательности в интроне 16, встречается у 30% населения).
К генам предрасположенности относится ген фермента метилентетрагидрофолатредуктазы, точковая мутация которого в положении 677 С-Т встречается в гомозиготном состоянии примерно у 5% населения. Вследствие этого полиморфизма возникает гипергомоцистеинемия, которая в свою очередь имеет положительную корреляцию с ишемической болезнью сердца, атеросклерозом, с возникновением врожденных пороков нервной трубки (анэнцефалия, спинномозговая и черепно-мозговая грыжи). Назначение фолиевой кислоты у носителей мутантных генов предупреждает развитие патологических признаков.
Идентифицированы мутации гена СС16, предрасполагающие в гомозиготном состоянии (10% населения) к астме. Мутации в гене фактора V свертывания крови резко увеличивает вероятность тромбозов. Аллельные полиморфизмы гена TGF2 коррелируют с заячьей губой и волчьей пастью.
Тестирование генов предрасположенности позволяет выявлять людей с повышенным риском развития той или иной патологии. Само по себе наличие неблагоприятных аллелей еще не означает неотвратимость развития заболевания. При мультифакториальных заболеваниях большое значение в этиологии играют факторы окружающей среды. С помощью профилактических мероприятий можно существенно снизить риск развития патологии.
11.13. Генетический паспорт.
В настоящее время существует реальная возможность получения генетического паспорта каждого человека (приложение 3). Генетический паспорт может включать следующие данные:
1) изучение кариотипа,
2) тестирование генома человека на мутантные аллели генов, ответственные за развитие опухолей,
3) скрининг генов предрасположенности к мультифакториальным заболеваниям,
4) досимптоматическая диагностика генных болезней с поздней манифестацией,
5) скрининг гетерозиготного носительства генов наиболее распространенных рецессивных заболеваний,
6) геномная дактилоскопия (имеет значение не только в судебной медицине для идентификации личности, определения отцовства, установления кровного родства, но и помогает решить проблему генетической совместимости органов и тканей при их трансплантации).
Конечно, получение такого паспорта сегодня сопряжено со значительными материальными затратами. Однако быстро совершенствующаяся автоматизированная техника детекции мутаций и ДНК-полиморфизмов с помощью ДНК-мирочипов позволяет надеяться на значительное удешевление метода уже в ближайшем будущем.
Наличие такого генетического паспорта при грамотном медико-генетическом консультировании может играть важную положительную роль на всех этапах жизни человека. Своевременная коррекция питания, правильная профориентация, целенаправленная пренатальная диагностика способствовали бы профилактике многих заболеваний, предупреждению рождения детей с наследственной патологией, позволили бы избежать многих медицинских и личных катастроф.
Однако, наличие генетического паспорта не только открывает новые горизонты перед здравоохранением, но и порождает массу серьезных социальных и этических проблем.
Какие институты здравоохранения и каким образом смогут обеспечить эффективное использование генетического паспорта? Кто реально будет иметь доступ к индивидуальной базе данных? Как будет обеспечена ее строгая конфиденциальность? Не могут ли результаты тестирования использоваться для дискриминации носителей патологических генов (при приеме на работу, страховании жизни, здоровья и в др. ситуациях)?
Когда нужно проводить тестирование? Многие люди не хотят знать о наличии у них генов тяжелых неизлечимых заболеваний с поздней манифестацией (хорея Гентингтона, болезнь Альцгеймера). Эксперты ВОЗ рекомендуют воздерживаться от любого тестирования детей до их совершеннолетия, т.е. до тех пор, пока они сами не смогут принять обдуманного решения в отношении такой процедуры. Пресимптоматическое тестирование можно проводить только по желанию, только в случае возможной реальной пользы для пациента или его родственников, при условии максимально объективного информирования пациента о результатах тестирования.
В какой мере результаты тестирования может приниматься во внимание при вступлении в брак? Должен ли носитель неблагоприятных аллелей сообщать о них членам своей семьи, своему семейному врачу? Эти и многие другие вопросы, связанные с генетическим паспортом и с генетическим тестирование вообще, все чаще становятся предметом широкой дискуссии.
Тем не менее, учитывая, что наши знания о геноме человека непрерывно углубляются и постепенно проникают во все области жизни, прежде всего в медицину, есть все основания думать, что все эти вопросы со временем будут непременно решены. Подготовка высококвалифицированных специалистов по медицинской генетике, свободно ориентирующихся в геноме человека, рост генетической грамотности населения, разработка хорошо продуманных юридических правил и норм генетического тестирования - непременные условия для достижения такой цели.