Транспорт солей определяет транспорт воды

Еще в ранних работах по исследованию транспорта веществ в кишечнике по­казано, что в норме абсорбция воды и электролитов происходит таким образом, что, несмотря на большие объемы перемещения электролитов и воды, содержимое ки­шечника остается изотоничным плазме крови. Эти данные не позволили прежним исследователям объяснить, как происходит всасывание воды, если нет градиента осмотического давления, поэтому казалось, что существует механизм активного транспорта воды в кишечнике. Позже было показано, что всасывание воды проис­ходит исключительно пассивно посредством осмотического градиента, возникаю­щего вследствие всасывания электролитов, и что оба этих процесса тесно связаны. Отсутствие реальной разницы осмотических давлений в стенке кишечника являет­ся следствием действия двух факторов. Первый — высокая проницаемость стенки кишечника для воды предполагает настолько маленький трансэпителиальный ос­мотический градиент (Dp), необходимый для всасывания воды, что его трудно оп­ределить экспериментально. Второй, по-видимому, связан с тем, что в межклеточ­ных латеральных пространствах происходит кумуляция солей, что создает мест­ный локальный градиент, способствующий перемещению жидкости. Главный принцип остается прежним — всасывание воды происходит пассивно вследствие транс­порта солей, преимущественно NaCl. Это является ключом к пониманию того, что именно нарушение транспорта солей — основная причина многих видов диареи.

Секреция жидкости в кишечнике также регулируется секрецией солей клет­ками, расположенными в криптах. Термин "секреторная диарея" является следстви­ем того факта, что бактериальные токсины и другие агенты могут вызывать повы­шенную стимуляцию секреции солей в просвет кишечника с соответствующим объе­мом секреции воды. Причина этого — нарушение молекулярных механизмов конт­роля, которые в норме регулируют кишечную секрецию.

Поверхностные клетки и клетки крипт специализированы для абсорбции и секреции

Абсорбция и секреция солей, приводящие к перемещению воды через стенку тонкой кишки, осуществляются специализированными клетками эпителия. Абсорб­ция осуществляется эпителиальными клетками ворсинок, которые активно абсор­бируют Na⁺. Секреция производится клетками, расположенными в криптах, кото­рые активно перемещают Cl^–. Несмотря на то, что эти клетки активно транспорти­руют столь разные ионы, параллельно осуществляется и котранспорт: абсорбция Na⁺ не может происходить без абсорбции Cl^–, а секреция Cl^– происходит с парал­лельным перемещением Na⁺. Активный транспорт является основой перемещения ионов, а перемещение ионов с противоположным зарядом — также неотъемлемая часть этого процесса.

На Рис. 5-6 показаны молекулярные механизмы транспорта солей клетками ворсинок и крипт в тонкой кишке. В обоих типах клеток вектор транспорта ионов связан с выраженным полярным распределением мембранных белков, которые способствуют транспорту ионов через апикальные и базолатеральные участки мем­браны клеток. В настоящее время найдены и специальные гены, ответственные за синтез этих белков.

Особой структурой как в абсорбирующих, так и в секретирующих клетках является Na⁺,K⁺-ATФaзa. Этот транспортный белок расположен исключительно на базолатеральных участках мембраны клеток кишечника и связывает непосред­ственно процессы ионного транспорта и энергетические процессы в клетках. Na⁺,K⁺-АТФаза поддерживает низкий уровень внутриклеточного Na⁺ и высокую концент­рацию внутриклеточного К⁺ за счет гидролиза АТФ. Na⁺,K⁺-ATФaзa создает гра­диенты концентраций Na⁺ и K⁺, необходимые для поддержания абсорбционной и секреторной активности в эпителиальных клетках кишечника.

Абсорбирующие клетки

Мембрана щеточной каемки абсорбирующих клеток специализирована в от­ношении пассивного транспорта Na⁺ в клетки из просвета кишки. В тонкой кишке это происходит преимущественно двумя путями. Первый путь: антипорт Na⁺/H⁺, специализирующийся на катализе обмена этих ионов в соотношении 1:1. При этом ионы натрия входят в клетку, а протоны водорода выходят из клетки. Второй меха­низм — котранспортер Na^+/глюкоза, переносящий внутрь клетки ионы Na⁺ и моле­кулы глюкозы в соотношении 1:1, либо в соотношении 2:1. Таким образом, в при­сутствии глюкозы Na⁺ поступает в клетку вместе с ней. В этом механизме свобод­ная энергия натриевого градиента способствует абсорбции глюкозы. Однако необ­ходимо отметить, что наличие глюкозы в просвете кишки резко повышает абсорб

Рис.5-6. Молекулярные механизмы транспорта веществ клетками ворсинок и крипт в тонкой кишке. Показаны некоторые мембранные белки, участвующие в транспорте солей через апикальные и базола­теральные участки мембраны. Разница электрических потенциалов (V_m) между апикальными и базо­латеральными участками мембран абсорбирующих и секретирующих клеток ориентирована таким образом, что клетки относительно экстрацеллюлярной жидкости имеют отрицательный заряд. Вели­чина V_m на базолатеральном участке мембраны больше, чем V_m апикального участка мембраны, поэто­му трансэпителиальный электропотснциал, измеренный через слой эпителиальных клеток, является отрицательным со стороны просвета кишки

цию натрия, усиливая его проникновение в клетки. Этот механизм лежит в основе использования растворов глюкозы перорально для регидратации больных с диаре­ей, так как глюкоза повышает абсорбцию Na⁺ и воды. Растворы, содержащие толь­ко необходимые электролиты, менее эффективны, поскольку они не стимулируют глюкозозависимый транспорт Na⁺ в клетки.

Na⁺,K⁺-ATФaзa базолатерального участка мембраны и белки-переносчики Na⁺ в апикальных отделах мембраны клеток отвечают за трансцеллюлярный перенос Na⁺ из просвета кишки в кровь; поэтому активный транспорт Na⁺ — основной меха­низм абсорбции солей и воды. Абсорбция Сl^–, соответствующая абсорбции натрия, происходит двумя путями. Часть Сl^– абсорбируется из межклеточного простран­ства благодаря слабому электрическому потенциалу, отрицательному со стороны просвета кишки. Кроме этого, существует и трансцеллюлярный механизм абсорб­ции Сl^–, обеспечиваемый Сl^–/НСО₃^–-антипортом в апикальном участке мембраны. Механизм транспорта хлора через базолатеральный участок мембраны пока не со­всем понятен: это может быть либо Сl^–-селективный канал, либо Сl^–,K⁺-котранспортер. Образование Н⁺ и НСО₃^– из угольной кислоты с помощью карбоан­гидразы способствует сочетанному транспорту Na⁺ и Сl^–.

Секреторные клетки

Транспортные белки в секреторных клетках отличаются от транспортных бел­ков в клетках ворсинок (рис. 5-6). Содержание Na⁺ в клетках регулируется белками базолатерального участка мембраны, в то время как проницаемость для Na⁺ в апикальных отделах клеток относительно мала. Натрий поступает в клетку через базо­латеральный участок мембраны посредством механизма сочетанного транспорта; в каждом цикле в клетку переносится по одному иону Na⁺ и К⁺ и по два иона Cl^–. Так как суммарный заряд при таком переносе ионов равен нулю, скорость транспорта зависит не от мембранного потенциала, а от концентрации этих трех ионов. Сум­марный эффект направленных внутрь градиентов Na⁺ и Cl^– и направленного нару­жу градиента 1C приводит к перемещению всех трех ионов внутрь клетки. Натрий, который входит в клетку и выходит из нее, рециркулирует за счет Nа⁺,К⁺-АТФазы. Таким образом, поддерживается высокий градиент Na⁺ вне клетки. Транспортный белок в этих клетках сходен с белком апикальной мембраны клеток почечных ка­нальцев, переносящих натрий. Фармакологический эффект некоторых диурети­ков (фуросемида, буметанида) основан на их влиянии именно на этот белок.

Ионы хлора, которые проникают в клетку через базолатеральные участки мем­браны, выходят из клетки через селективные Cl^–-каналы в апикальных участках мембраны. Хлор выходит из клетки пассивно. Концентрация Cl^– в клетке постоян­на и составляет около 30 ммоль/л, в просвете кишки она в три раза меньше, при этом разность потенциалов — около 50-60 мВ. Поэтому при открытии каналов Cl^– выходит из клетки (рис. 5-6). Выход Na⁺ требуемый для компенсации выхода Cl^–, происходит преимущественно интерцеллюлярно под действием отрицательного электрического потенциала в просвете кишки. Надо сказать, что активная абсорб­ция Na⁺ и активная секреция Cl^–, несмотря на разнонаправленный транспорт, со­здают отрицательный потенциал в просвете кишки (см. подпись к Рис. 5-6). Инте­ресно отметить, что основные механизмы этой секреции встречаются у некоторых позвоночных, но не у млекопитающих, например у акул и птиц, которые имеют так называемые "солевые железы", секретирующие соль.