Реакция превращения фенилаланина в тирозин
Тирозин, помимо участия в синтезе белков, является предшественником гормона надпочечниковадреналина, медиаторов норадреналина и дофамина, гормонов щитовидной железы тироксина и трийодтиронина и пигментов.
Пути превращения тирозина
Фенилаланин относится к незаменимым аминокислотам, поскольку ткани животных не обладают способностью синтезировать его бензольное кольцо. При любых нарушениях превращения его в тирозин развивается фенилкетонурия.
По Mc Kusick выделяется несколько типов фенилкетонурии: классическая (1 типа), вариантная (2 типа), 3 типа, материнская.
Превращение фенилаланина при фенилкетонурии
Фенилкетонурия 1 типа (классическая)
Фенилкетонурия 1 типа является наиболее распространенной аминоацидопатией. Частота ФКУ среди новорожденных по данным массового скрининга в различных странах составляет в среднем 1:10000, однако значительно варьирует в зависимости от популяции: от 1:4560 в Ирландии, до 1:100000 в Японии.
Этиология
Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно и вызвано мутацией, которая вызывает снижение активности фермента фенилаланин-4-монооксигеназы, обеспечивающей превращение фенилаланина в тирозин. Фермент имеется только в печени, почках, поджелудочной железе.
Патогенез
В патогенезе ФКУ имеют значение многие обстоятельства, в частности:
· значительное накопление в тканях и жидкостях больного организма фенилаланина и его производных (фенилпировиноградная, фенилмолочная (миндальная), фенилуксусная, гиппуровая кислоты, фенилэтиламин, фенилацетилглютамин) и вызванный ими ацидоз,
· прямое токсическое действие указанных веществ на центральную нервную систему, которое заключается в торможении фенилаланином активности ряда ферментов, в том числе пируваткиназы(окисление глюкозы), тирозиназы (синтез меланина), тирозин-гидроксилазы (синтез катехоламинов) и нарушение синтеза моноаминовых нейромедиаторов – тирамина, октопамина,
· нарушение синтеза серотонина, т.к. фенилаланин-4-монооксигеназа одновременно осуществляет гидроксилирование триптофана до 5-гидрокситриптофана, предшественника серотонина,
· конкурентное снижение фенилаланином транспорта в клетки ароматических аминокислот – триптофана и тирозина,
· нарушение синтеза простых и сложных белков в тканях, что вызывает тяжелые повреждения мозга и нарушение функции печени у большинства больных.
Клиническая картина
Ребенок с фенилкетонурией выглядит при рождении здоровым. Манифестация ФКУ происходит на первом году жизни, обычно в возрасте 2-6 мес. Первым симптомом заболевания может стать рвота. Другими ранними проявлениями болезни служат вялость ребенка, чрезмерная сонливость, отсутствие интереса к окружающему, иногда повышенная раздражительность, беспокойство, плаксивость, также отмечаются срыгивания, нарушение мышечного тонуса (чаще мышечная гипотония), судороги.
Характерным признаком является повышенная потливость, от мочи и пота исходит необычный запах фенилуксусной кислоты, который характеризуют как заплесневелый, мышиный или волчий.
Дети отстают в физическом и нервно-психическом развитии.
Основы лечения
Вовремя начатое лечение (диетотерапия) обеспечивает хороший клинический эффект, нормальную продолжительность жизни.
Единственным методом лечения является диетотерапия – исключение из питания больного высокобелковых продуктов питания с высоким количеством фенилаланина (мясо, рыба, яйцо, молоко, крупы). Вместо натурального белка используют специальные гидролизаты белка, частично или полностью лишенные фенилаланина.
Строгое ограничение белков животного происхождения требуется на протяжении первых 2-3 лет жизни или как минимум до 6 лет, 5-10 лет, или до периода полового созревания (по разным данным). Во время беременности больные женщины должны возвращаться к диете, чтобы не допустить развития у ребенка умственной отсталости.
Больные нуждаются в дополнительном введении витаминов, особенно группы В, минеральных веществ и микроэлементов.
Фенилкетонурия 2 типа
Этиология
Аутосомно-рецессивный дефект дигидробиоптеринредуктазы.
В результате недостаточности фермента нарушается восстановлениеактивной формы тетрагидробиоптерина, участвующего в качестве кофактора гидроксилазфенилаланина и триптофана. Вследствие этого нарушается превращение фенилаланина в тирозин, триптофана в 5-‑гидрокситриптофан.
Патогенез
Отмечается снижение уровня фолатов в сыворотке крови, эритроцитах и цереброспинальной жидкости. Это объясняется тесной взаимосвязью обмена фолатов и биоптерина, в частности участием дигидробиоптеринредуктазы в метаболизме тетрагидрофолиевой кислоты.
Клиническая картина
В клинической картине преобладает тяжелая умственная отсталость, судороги, признаки повышенной возбудимости, сухожильная гиперрефлексия, мышечная дистония и гипотония, хореиформные движения (непроизвольные трясущиеся движения головы, лица или конечностей), спастический тетрапарез.
Течение болезни прогрессирующее и нередко приводит к смерти в 2-З-летнем возрасте. Появление клинической симптоматики, как правило, развивается в начале второго полугодия жизни, не смотря на диетотерапию.
Основы лечения
В отличие от классической формы этот вариант не поддается лечению ранним ограничением содержания фенилаланина в пище Лечение тетрагидробиоптерином неэффективно, так как он не проникает через гематэнцефалический барьер. Заместительная терапия L-ДОФА и 5‑гидроокситриптофаном частично обходит блок в синтезе дофамина и серотонина.
Фенилкетонурия 3 типа
Этиология
Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно и связано с недостаточностью 6‑пирувоилтетрагидроптеринсинтазы, участвующей в процессе синтеза тетрагидробиоптерина из дигидронеоптерин-трифосфата.
Патогенез
Ключевую роль в патогенезе играет нарушение синтеза тетрагидробиоптерина. Развивающиеся при этом расстройства сходны с нарушениями, наблюдаемыми при ФКУ II.
Клиническая картина
Неврологические нарушения, в частности мышечная гипотония и задержка двигательного развития, появляются раньше, чем при классической ФКУ. Даже при адекватном снижении уровня фенилаланина в крови с помощью диеты, нарастание клинической симптоматики не прекращается. В отличие от больных ФКУ-II у этих больных судорог не отмечается (причина не ясна).
Основы лечения
Лечение тетрагидробиоптерином неэффективно, так как он не проникает через гематоэнцефалический барьер. Заместительная терапия L‑ДОФА и 5‑гидроокситриптофаном частично обходит блок в синтезе дофамина и серотонина. Диета неэффективна.
Другие варианты ФКУ
В последние годы стали известны другие формы атипичной ФКУ, связанные с дефицитом тетрагидробиоптерина.
Недостаточность гуанозинтрифосфат-циклогидролазы описана по крайней мере у пяти больных. Этот фермент катализирует первую ступень синтеза тетрагидробиоптерина из ГТФ и при его дефиците в моче обнаруживается крайне низкая концентрация всех птеринов.
Материнская ФКУ
Этиология
Появление умственной отсталости среди потомства женщин с ФКУ, не соблюдающих диету в зрелом возрасте, получило наименование материнской ФКУ.
Патогенез
Патогенез патологии мало изучен, однако предполагается, что он сходен с патогенезом остальных форм ФКУ. Тяжесть поражения плода коррелирует с уровнем фенилаланина в плазме матери. Причем в связи с накоплением этой аминокислоты в плаценте, ее содержание в организме плода оказывается выше, чем у матери. Тем не менее, прямое токсическое действие фенилаланина точно не подтверждено.