Лечение препаратами, подавляющими выработку тироксина (тиоурейленами)

Способ действия

Химическое строение трех доступных препаратов для подавления выработки тироксина – метимазола, карбимазола и пропилтиоурацила (ПТУ) – показано на рис. 4-32. После приема внутрь карбимазол быстро превращается в метимазол и имеет идентичные свойства. 10 мг карбимазола приблизительно эквивалентны 6 мг метимазола. Метимазол и ПТУ концентрируются в щитовидной железе и подавляют синтез тиреоидных гормонов за счет ингибирования окисления йодида, его перехода в органическую форму и соединения йодотиронинов с образованием Т₄ и Т₃ (Manna et al, 2013). Большинство исследований дают основания полагать, что способ действия обусловлен ингибированием тиреопероксидазы, хотя ПТУ также ингибирует йодтирониндейодиназу Ш типа (ЙТД-I), тем самым нарушая периферическое дейодирование Т₄ с образованием T₃ (Cooper, 2013). Ни один из препаратов, подавляющих выработку тиреоидного гормона, не влияет на йодидный насос, концентрирующий йодид в клетках щитовидной железы, или секрецию тиреоидного гормона, образовавшегося до лечения (Peter­son and Becker, 1995). Хотя тиоурейлены снижают концентрацию тиреоидного гормона и, следовательно, позволяют контролировать клинические признаки гипертиреоза, они не обладают цитотоксическим действием в щитовидной железе и не устраняют первопричину гипертиреоза.

После приема внутрь эти препараты быстро всасываются и имеют объем распределения, близкий к объему общей жидкости организма. Время полувыведения метимазола из плазмы у кошек составляет 1,4-10 ч; однако в связи с концентрированием препарата в щитовидной железе и медленностью его метаболизма там, длительность биологического эффекта превышает время полувыведения из плазмы.

Пропилтиоурацил

Хотя ПТУ эффективно блокирует синтез тиреоидных гормонов у кошек и контролирует гипертиреоз, сообщалось о неприемлемо высокой частоте побочных явлений от легкой до тяжелой степени. К ним относятся потеря аппетита, рвота, вялость, иммуноопосредованная гемолитическая анемия и тромбоцитопения (Peterson et al, 1984; Aucoinetal 1985; 1988). Из-за этих побочных явлений ПТУ не рекомендуется для кошек. Высказано предположение, что недостаточность таурина, нарушающая выведение лекарств, может усилить побочные явления ПТУ при его первом применении, однако в настоящее время этот препарат не рекомендуется для кошек.

Метимазол (тапазол)

Показания

Метимазол имеет три показания при лечении гипертиреоза. Во-первых, его можно применять для нормализации концентрации Т₄ в сыворотке, чтобы оценить последствия разрешения гипертиреоза для клинических симптомов, почечной функции и других лабораторных параметров перед радикальным лечением (см. рис. 4-31). Во-вторых, его можно использовать для кратковременной стабилизации гипертиреоза у кошек с тяжелыми клиническими проявлениями перед операцией или лечением радиоактивным йодом. И наконец, его можно применять для долговременного лечения гипертиреоза (рис. 4-33 и 4-34).

Преимущества

Преимущества и недостатки терапии метимазолом внутрь показаны в табл. 4-13. Метимазол – относительно недорогой и легкодоступный препарат, и лечение не требует сложного обучения, оборудования или длительного пребывания в стационаре. Владельцы могут давать препарат самостоятельно, он относительно безопасен и подходит даже для очень пожилых кошек с гипертиреозом. Кроме того, препарат можно применять местно (Hoffman et al 2002; Sartor et al 2004; Hill et al, 2011).

Метимазол обратимо подавляет синтез тиреоидного гормона, таким образом, риск постоянного гипотиреоза отсутствует. В целом, нежелательные явления обратимы и исчезают после отмены препарата. В США метимазол считается предпочтительным препаратом для подавления выработки тироксина у кошек; сообщается, что он позволяет эффективно контролировать гипертиреоз примерно в 90% случаев.

Протокол при даче внутрь. Метимазол выпускается в форме таблеток 2,5 и 5 мг, покрытых сахарной оболочкой (для ветеринарии) и в форме таблеток 5, 10 и 15 мг (для людей). Ветеринарные таблетки в сахарной оболочке не имеют горького вкуса, как медицинский препарат без покрытия, что снижает риск чрезмерного слюнотечения у некоторых кошек. Способен ли метимазол в форме для внутреннего применения всасываться через кожу человека, не установлено, однако всасывание в кровь из таблеток с сахарной оболочкой менее вероятно.

Обычная рекомендованная начальная доза метимазола составляет 1,25-2,5 мг раз в 12 ч, более консервативная рекомендация относится к очень мелким и ослабленным кошкам, а также животным с высоким риском побочных явлений. Дозу метимазола следует титровать раз в 2-3 недели до тех пор, пока концентрация тироксина не окажется в нижней половине нормального диапазона (см. рис. 4-33). Концентрация общего Т₄ обычно снижается в течение 1 недели применения метимазола внутрь, а клинические признаки улучшаются в течение 2-3 недель. Так как риск побочных явлений препарата наибольший в первые 2-3 месяца лечения, каждые 2-3 недели следует проводить контрольный осмотр, включающий сбор анамнеза и клиническое обследование, а также общий клинический анализ крови с подсчетом тромбоцитов, биохимический анализ крови (азот мочевины, креатинин, ферменты печени) и определение Т₄ в сыворотке, чтобы выявить возможные признаки токсичности и ухудшения почечной функции. Сходное обследование необходимо проводить при появлении клинических признаков заболевания во время лечения. Результаты исследований дают основания полагать, что период времени между введением метимазола и взятием крови не влияет на концентрацию тироксина во время лечения; таким образом, кровь для контрольного анализа можно отбирать в любое время дня (Rudand et al, 2009; Boretti et al, 2013a). Если концентрация Т₄ в сыворотке находится в нижней половине нормального диапазона, следует давать ту же дозу еще 2-6 недель, чтобы установить необходимость в ее дальнейшей коррекции. Если концентрация Т₄ ниже нормального диапазона, дозу следует снизить. Если контролировать гипертиреоз не удается, следует продолжать повышение дозы раз в 2 недели на 2,5 мг/сутки до тех пор, пока результат измерения концентрации общего Т₄ не окажется в нижней половине нормального диапазона. При появлении нежелательных явлений лечение метимазолом следует прекратить. После этого принимается решение о выборе альтернативной терапии, переходе на трансдермальные формы метимазола или возобновлении лечения метимазолом в меньшей дозе.

		Лечение кошек с гипертиреозом метимазолом
		Начало лечения метимазолом (1,25-2,5 мг внутрь раз в 12-24 ч. Если появятся желудочно-кишечные симптомы, перейдите на трансдермальную форму)			Отмените метимазол и рассмотрите возможность альтернативного лечения. При азотемии возможна диета с ограниченным содержанием йода
		Через 2-3 недели	В случае развития: агранулоцитоза, тромбоцитопении, анемии, гепатопатии, клинически значимой азотемии
		Контрольные анализы сыворотки на Т4, ОКА, подсчет тромбоцитов и биохимический анализ
Т4 низкий		Т4 у нижней границы нормы, азотемии нет		Т4 от верхней границы нормы до повышенной концентрации
Снизьте дозу метимазола на 1,25-2,5 мг в сутки		1) Хирургическое удаление щитовидной железы или 2) Лечение радиоактивным йодом 3) Продолжение лечения метимазолом неограниченное время		Подтвердите, что владелец правильно выполняет рекомендации, повысьте дозу метимазола на 1,25-2,5 мг на дозу.
Через 2-3 недели
Контрольные анализы сыворотки на Т4, ОКА, подсчет тромбоцитов и биохимический анализ	Т4 у нижней границы нормы, без азотемии	Контрольные анализы сыворотки на Т4, ОКА, подсчет тромбоцитов и биохимический анализ раз в 2-3 недели в первые 3 месяца	Т4 у нижней границы нормы, без азотемии	Контрольные анализы сыворотки на Т4, ОКА, подсчет тромбоцитов и биохимический анализ
Т4 у нижней границы нормы, без азотемии		Через 3 месяца		Т4 у нижней границы нормы, без азотемии
1) Хирургическое удаление щитовидной железы или 2) Лечение радиоактивным йодом		Контрольный анализ на Т4 раз в 3-6 месяцев; введение наименьшей эффективной дозы для поддержания концентрации Т4 у нижней границы нормы; контроль других лабораторных показателей по необходимости		1) Хирургическое удаление щитовидной железы или 2) Лечение радиоактивным йодом

РИС. 4-33.Алгоритм лечения и контрольных обследований кошек с гипертиреозом во время лечения метимазолом. ОКА, общий клинический анализ крови; T₄, тироксин.

Т₄ в сыворотке (мкг/дл)

Норм. диапазон

время, мес.

РИС. 4-34.Концентрации тироксина сыворотки (T₄) у 64 кошек с гипертиреозом до и во время долговременного лечения метимазолом. Горизонтальные линии указывают средние значения. Цифры в скобках указывают число кошек, получавших лечение в каждый период времени. (Источник: Peterson ME, et ah Methimazole treatment of 262 cats with hyperthyroidism, J Vet Intern Med 2[3]:150-157, 1988).

Большинству кошек для контроля гипертиреоза требуется 2,5-5 мг метимазола раз в 12 ч, и концентрация общего Т₄ повышается до прежнего уровня в течение 48 ч после прекращения лечения (Peterson et al, 1988). Метимазол эффективнее при введении дважды в сутки, чем раз в сутки, по крайней мере в первые 4 недели лечения (Trepanier et al, 2003). Большинству кошек требуется длительное лечение дважды в сутки, однако некоторым кошкам можно уменьшить частоту введения до раза в 24 ч через несколько недель лечения. По опубликованным в литературе данным, доза метимазола, необходимая для долговременного контроля гипертиреоза, составляет 2,5-20 мг в сутки. Самыми распространенными причинами неэффективности лечения являются невыполнение рекомендаций владельцами и нежелательные явления. Кошки с очень большим зобом, а также раком щитовидной железы могут быть более резистентны к лечению метимазолом.