Биосинтез гормона роста и инсулиноподобного фактора роста-1
ГЛАВА 2
Нарушения гормона роста
Клаудиа Э. Ройш
СОДЕРЖАНИЕ ГЛАВЫ
Развитие гипофиза 37
Биосинтез гормона роста и инсулиноподобного фактора роста-1,39
Гормон роста гипофиза и инсулиноподобный фактор роста-1, 39
Гормон роста молочных желез, 40
Регуляция секреции гормона роста гипофизом, 41
Метаболическое действие гормона роста и инсулиноподобного фактора роста-1, 42
Причины нарушений роста,43
У людей 43
У собак и кошек, 44
Врожденный гипосоматотропизм (гипофизарная карликовость) у собак и кошек,44
Этиология и патогенез, 44
Порода, пол, возраст, 47
Клинические проявления, 47
Лабораторные отклонения, 48
Гистологические изменения кожи, 48
Дифференциальный диагноз, 49
Эндокринологическая оценка и диагностика, 49
Лечение, 52
Прогноз, 54
Приобретенный гипосоматотропизм54
У людей 54
У собак и кошек, 54
Гиперсоматотропизм (акромегалия) у людей 55
Гиперсоматотропизм (акромегалия) у кошек,56
Распространенность и этиология, 56
Патологическая физиология, 57
Порода, пол, возраст, 57
Клинические проявления, 57
Лабораторные отклонения, 59
Визуальная диагностика, 59
Гормональное исследование, 60
Постановка диагноза, 64
Лечение, 65
Гистологические изменения, 67
Прогноз, 68
Гиперсоматотропизм (акромегалия) у собак,68
Этиология, 68
Патологическая физиология, 69
Порода, пол, возраст, 69
Клинические проявления, 69
Лабораторные отклонения, 70
Визуальная диагностика, 70
Гормональное исследование, 70
Постановка диагноза, 71
Лечение, 71
Прогноз, 72
РАЗВИТИЕ ГИПОФИЗА
Гипофиз играет центральную роль в регуляции роста. Он состоит из двух основных частей, аденогипофиза и нейрогипофиза, имеющих разное эмбриональное происхождение. Аденогипофиз, также называемый передней долей гипофиза, состоит из дистальной, промежуточной и воронковидной частей. Структура, дающая начало аденогипофизу, была впервые описана немецким анатомом, эмбриологом и зоологом Ратке в 1838 году и названа в его честь. В период эмбриогенеза аденогипофиз развивается из кармана Ратке, представляющего собой выпячивание слоя эктодермы толщиной в одну клетку на крыше примитивной ротовой полости. Этот слой мигрирует, чтобы присоединиться к нейроэктодерме зачатка вентральной части гипоталамуса; контакт важен, так как индуцирующие сигналы от гипоталамуса необходимы для нормального развития передней доли гипофиза. В последующем карман Ратке структурно отделяется от ротовой полости, передняя стенка утолщается и формирует дистальную часть аденогипофиза. Задняя стенка кармана Ратке формирует промежуточную часть, которая остается отделенной от дистальной части гипофизарной щелью. Нейрогипофиз происходит из нервной эктодермы и представляет собой продолжение вентральной части гипоталамуса. У собак и кошек аденогипофиз образует ободок вокруг проксимальной части нейрогипофиза, а также окружает часть срединного возвышения (Meij, 1997; Kooistra, 2000; Meij etal, 2010a; рис. 2-1).
Развитие гипофиза и детерминация специфических клеточных типов из общих клеток-предшественников происходят в определенном и четко регулируемом порядке. Эти процессы контролируются сложным каскадом факторов транскрипции и сигнальных молекул. После пролиферации появляются разные типы клеток с соответствующим пространственным и временным распределением, подвергающиеся высокоселективной дифференциации. Кортикотропные клетки – первый определенный клеточный тип в созревающей передней доле гипофиза (Kooistra et al, 2000a; Kelberman et al, 2009; Javorsky et al 2011; рис. 2-2). У людей изменения этих процессов и путей связаны с большим спектром заболеваний и являются темой и областью интенсивных исследований; у собак и кошек изучение роли возможных мутаций началось только недавно. Клетки передней доли изначально классифицировались по их реакции с разными красителями как ацидофилы, базофилы и хромофобы. В настоящее время иммунологические техники мечения позволяют нам классифицировать клетки гипофиза по специфическим продуктам их секреции (Childs, 2009). Различают пять типов эндокринных клеток: кортикотропные клетки (секретирующие адренокортикотропный гормон [АКТГ] и родственные пептиды), тиреотропные (секретирующие тиреостимулирующий гормон [ТСГ]), гонадотропные клетки (секретирующие лютеинизирующий гормон [ЛГ] и фолликулостимулирующий гормон [ФСГ]), соматотропные клетки (секретирующие гормон роста [ГР]) и лактотропные клетки (секретирующие пролактин). Соматотропные и лактотропные клетки ацидофильные, а тиреотропные и гонадотропные – базофильные. К хромофобным клеткам относятся кортикотропные, несекретирующие фолликулярные (звездчатые) клетки, дегранулированные хромофильные и недифференцированные стволовые клетки (Capen, 2007).
|
|
|
|
|
РИС. 2-1.Упрощенная иллюстрация онтогенеза гипофиза. (Воспроизведено с разрешения из публикации: Meij BP, et ah Hypothalamus-pituitary system. In Rijnberk A, Kooistra HS, editors: Clinical endocrinology of dogs and cats, ed 2, Hannover, 2010, Schliitersche)
РИС. 2-2.Упрощенное, схематическое представление дифференциации клеточных линий гипофиза. Окончательные типы эндокринных клеток помечены синтезирующимися в них гормонами. В процессе клеточной дифференциации участвуют различные факторы транскрипции. Показаны некоторые из наиболее известных факторов. (Воспроизведено с изменениями из публикаций: Genetic regulation of pituitary gland development in human and mouse, Endocr Rev 30[7]:790-829, 2009; и Metherell LA, et al Genetic defects of the human somatotropic axis. In Wass JAH, Stewart PM, Amiel SA, Davies MJ, editors: Oxford textbook of endocrinology and diabetes, ed 2, Oxford, 2011, Oxford University Press.)
ACTH, адренокортикотропный гормон; FSH, фоллкулостимулирующий гормон; Gata2, gata-связывающий белок 2; GH, гормон роста; LH, лютеинизирующий гормон; LHX3/LHX4, фактор транскрипцииLIM-домена; MSH, меланоцитостимулирующий гормон; Nr5al, ядерный рецептор подсемейтва 5, группа A, член 1 (также называемый стероидогенным фактором-1 [SF1]); POMC, проопимеланокортин; Poulfl (также называемый PIT1) гипофизарный положительный фактор транскрипции 1; PRL, пролактин; Propl, фактор транскрипции Prophet PIT1; Rpp, предшественник кармана Ратке; Tbxl9; фактор транскрипции T-box 19 (ранее называвшийся гипофизарным фактором транскрипции T-box (TPIT)), TSH, тиреостимулирующий гормон.
Соматотропные клетки – наиболее обильный тип, составляющий примерно 50% клеток передней доли. Процентная доля других клеточных типов варьирует от 10 до 15%. Распределение клеточных типов не случайно, а обусловливается топологической и количественной организацией. Соматотропные клетки расположены главным образом в дорсальной области дистальной части, близко к промежуточной части (Meij et al, 2010b). Однако за последние два десятилетия стало очевидно, что традиционная концепция, предполагающая, что каждый тип клеток гипофиза запасает и секретирует только один гормон и регулируется специфическим рилизинг-фактором гипоталамуса, слишком узка и существуют дополнительные механизмы (Childs, 2009; Meij et al, 2010b). В пределах одного типа эндокринных клеток существуют субпопубяции, синтезирующие несколько гормонов и способные активироваться несколькими рилизинг-гормонами. Примерами являются маммосоматотропные клетки, способные запасать и высвобождать ГР и пролактин, соматогонадотропные клетки, способные запасать и высвобождать ГР и ЛГ/ФСГ, тиреосоматотропные клетки, содержащие ТСГ и ГР. При этом возможно фенотипическое «переключение» между двумя соответствующими типами зрелых клеток в зависимости от потребности организма; это явление называется трансдифференциацией (Kineman et al, 1992; Childs, 2000; Vidal et al, 2000; Villalo-bos et al, 2004; Childs, 2009). Большинство исследований проводилось на экспериментальных животных, культурах клеток или биоптатах, взятых у людей, поэтому знания о возможной трансдифференциации клеток гипофиза у собак и кошек скудны. Тем не менее, недавнее исследование дает основания предполагать существование сходных механизмов. За группой собак породы бигль наблюдали в течение 3 лет после индукции первичного гипотиреоидизма. За это время базальная концентрация ГР повысилась, а при стимуляции тиреотропин-рилизинг-гормоном было отмечено парадоксальное усиление реакции. Результаты гистологического и иммуногистохимического исследования гипофиза показали гиперплазию тиреотропных клеток, крупные вакуолизированные «клетки недостаточности щитовидной железы» и клетки гипофиза, окрашивающиеся положительно как на ГР, так и на ТСГ; последнее указывает на трансдифференциацию соматотропных клеток в тиреотропные (Diaz-Espifieira et al, 2008).
БИОСИНТЕЗ ГОРМОНА РОСТА И ИНСУЛИНОПОДОБНОГО ФАКТОРА РОСТА-1