Пороки развития гипофиза

Врожденные пороки развития гипофиза известны у многих пород, однако чаще всего встречаются у немецких овчарок. Гипофизарная карликовость немецких овчарок вызывается мутацией гена LHX3, наследующейся по простому аутосомно-рецессивному типу и ведущей к сочетанной недостаточности гормонов гипофиза. Последняя характеризуется недостаточностью гормона роста (ГР), ТСГ, пролактина и гонадотропинов. Поскольку различные клеточные типы аденогипофиза возникают из клеток-предшественников в определенном порядке, при этом кортикотропные клетки дифференцируются первыми, секреция адренокортикотропного гормона (АКТГ) остается ненарушенной. В молодом возрасте можно обнаружить кисты гипофиза, которые постепенно увеличиваются со временем (Eigenmann, 1981; Hamann et al, 1999; Kooistra et al 2000a). Из-за нарушения синтеза других гормонов передней доли гипофиза, прежде всего ГР, врожденные пороки передней доли гипофиза обычно приводят к пропорциональной карликовости (см. гл. 2).

Разрушение гипофиза

Хотя такие случаи редки, вторичный гипотиреоз может быть обусловлен разрушением тиреотропных клеток растущей объемной опухолью. Дисфункция гипофиза, вызванная опухолью, может сопровождаться другими эндокринными нарушениями, такими как гипокортицизм (вторичная недостаточность надпочечников), несахарный диабет и репродуктивная дисфункция. Самой распространенной опухолью гипофиза у собак является функциональная опухоль из кортикотропных клеток, вызывающая гипофизарный гиперадренокортицизм. В этом случае вторичный гипотиреоз может развиться из-за подавления функции тиреотропных клеток и подавления секреции ТСГ, а не из-за разрушения клеток опухолью.

Подавление функции тиреотропных клеток гипофиза

Полагают, что самой распространенной причиной вторичного гипотиреоза является подавление секреции ТСГ из-за сопутствующих заболеваний, лекарств, гормонов или недостаточного питания (см. «Факторы, влияющие на результаты оценки функции щитовидной железы»). Хотя полагают, что эндогенные и экзогенные глюкокортикоиды подавляют секрецию ТСГ гипофизом, в исследовании 47 собак с гипофизарным гиперадренокортицизмом базальные концентрации ТСГ и концентрации после стимуляции ТРГ не отличались от таковых у контрольных собак (Meij et al, 1997).

Различные причины

У людей вторичный гипотиреоз возможен также в результате синтеза дефектной молекулы ТСГ или нарушения взаимодействия между ТСГ и его рецептором на фолликулярных эпителиальных клетках. У собак такие причины пока не описаны. Кроме того, вторичный гипотиреоз может развиться после лучевой терапии или резекции гипофиза по причине АКТГ-секретирующей опухоли (Lantz et al, 1988; Meij et al 1998).

Третичный гипотиреоз

Третичный гипотиреоз определяется как недостаточная секреция ТРГ пептидергическими нейронами в супраоптических и паравентрикулярных ядрах гипоталамуса. Недостаточность секреции ТРГ приводит к недостаточности секреции ТСГ и атрофии фолликулярных клеток щитовидной железы. У людей нарушение секреции ТРГ гипоталамусом может быть обусловлено врожденным дефектом, приобретенным разрушением из-за новообразования или кровоизлияния, дефектной молекулой ТРГ или нарушением взаимодействия между ТРГ и рецептором тиреотропных клеток (Sunthornthepvarakul, 1994; Persani, 2013). В зависимости от причины могут наблюдаться неврологические симптомы и дополнительная дисфункция гипофиза. Диагноз третичного гипотиреоза ставится на основании низкой концентрации ТСГ, повышающейся после введения ТРГ. Считается, что у собак третичный гипотиреоз редок. К сожалению, низкая чувствительность доступных методов определения ТСГ у собак затрудняет подтверждение этого диагноза. Описан случай предположительного третичного гипотиреоза у 9-летнего лабрадор-ретривера, у которого была обнаружена аденома гипофиза с сильным инфильтрирующим ростом, прорастающая в гипоталамус (Shiel et al, 2007b).

Врожденный гипотиреоз

У собак врожденный гипотиреоз редок. К сожалению, врожденный гипотиреоз часто приводит к ранней гибели щенков, а причину смерти редко выясняют. Дефект в любом месте системы гипоталамуса-гипофиза-щитовидной железы или дефект рецептора тироксина может привести к врожденному гипотиреозу (см. рамку 3-1). Врожденный гипотиреоз с зобом развивается при неповрежденной системе гипоталамуса-гипофиза-щитовидной железы; ТСГ нормально связывается с рецептором, однако в щитовидной железе имеется внутренний дефект синтеза тироксина (дизгормоногенез). Повышенные концентрации ТСГ в сыворотке приводят к гиперплазии щитовидной железы и зобу. Если система гипоталамуса-гипофиза-щитовидной железы нарушена (как, например, при гипофизарной недостаточности ТСГ), зоб не развивается. Описанные причины врожденного первичного гипотиреоза у собак включают недостаток йода в рационе, дисгормоногенез (т. е. дефект органификации йода) и дизгенез щитовидной железы (Chastain et al, 1983; Greco et al, 1985). Врожденный гипотиреоз с зобом, вызванный антисмысловой мутацией гена ТПО, описан у карликовых фокстерьеров и рэт-терьеров (Fyfe et al, 2003; Pettigrew et al, 2007). В исследовании щенков рэт-терьера с врожденным зобом и мутацией гена ТПО у больных щенков была обнаружена гипомиелинизация центральной нервной системы (ЦНС) (Pettigrew et al, 2007). Распределение гипомиелинизации по областям было неравномерным, сильнее всего было поражено мозолистое тело. Снижение количества миелина сопровождалось снижением числа аксонов, что дает основание предполагать замедленное формирование аксонов в качестве причины гипомиелинизации. У тентерфильд-терьеров и испанских водяных собак врожденный гипотиреоз с зобом вызывается разными мутациями в гене ТПО (Dodgson et al, 2012; Fyfe 2013). Оба дефекта наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Вторичный гипотиреоз в результате очевидной недостаточности ТСГ описан в семействе ризеншнауцеров (Greco et al, 1991) и у одного боксера (Mooney and Anderson, 1993). Анализ родословных говорил об аутосомно-рецессивном типе наследования у ризеншнауцеров. У животных с гипофизарной карликовостью и сочетанной недостаточностью гормонов передней доли гипофиза обычно имеется недостаточность ТСГ в дополнение к недостаточности ГР и пролактина (Hamann et al 1999 Kooistra et al, 2000a see Chapter 2). Недостаток ТСГ может способствовать нарушению созревания и роста при гипофизарной карликовости.