Эндогенные и экзогенные прогестагены

У собак циркулирующий ГР происходит не только из передней доли гипофиза, но и из молочных желез. Выработка ГР молочными железами стимулируется прогестероном; это физиологическое явление, наблюдающееся у всех некастрированных сук. Подробнее см. в разделе «Гормон роста молочных желез» в начале этой главы. Введение синтетических прогестагенов для предотвращения течки может привести к избыточной секреции ГР и повышению синтеза ИФР-1 и, возможно, к развитию акромегалии и сахарного диабета. Лечение кобелей (например, с доброкачественной гиперплазией предстательной железы) может дать такой же эффект. Избыток ГР возможен также у некоторых сук среднего и пожилого возраста во время лютеиновой фазы полового цикла (Kooistra, 2013).

Явление избытка ГР, индуцированного прогестагеном, было открыто в 1970-80 гг. Rijnberk, et al. (1980) описали особенности акромегалии и повышенные концентрации ГР у собаки, получившей 12 инъекций МПА для подавления течки на протяжении 4 лет. У собаки не было явных признаков диабета, однако оральный тест толерантности к глюкозе показал непереносимость глюкозы. После отмены МПА физические изменения постепенно уменьшились; концентрации ГР и инсулина, а также толерантность к глюкозе, со временем нормализовались. Вскоре после этого Eigenmann and Venker-van Haagen (1981) описали еще 15 собак, которым дважды в год делали инъекции МПА для предотвращения течки. У всех собак были типичные для акромегалии физические изменения, а у 13 из 15 собак – гипергликемия. У восьми собак последняя была легкой (концентрация глюкозы < 180 мг/дл, 10 ммоль/л), а у пяти – сильной (концентрация глюкозы более 180 мг/дл, 10 ммоль/л). У всех 15 собак обнаружены повышенные концентрации ГР, которые сильно варьировали от собаки к собаке (11-178 мкг/л, медиана 34,2; норма менее 5 мкг/л). Клинические признаки и гипергликемия уменьшились после прекращения введения МПА. Экспериментальные исследования подтвердили причинную связь между введением прогестагенов и развитием акромегалии, непереносимостью глюкозы и сахарным диабетом (Concannon et al, 1980; Eigenmann and Rijnberk, 1981; Eigenmann and Eigenmann 1981a, Scott and Concannon, 1983; Selman et al 1994b; Selmanetal, 1997).

Selman et al (1994b) вводили 10 мг/кг МПА и 50 мг/кг пролигестона кастрированным сукам бигля с интервалом 3 недели, всего 8 инъекций. Эти дозы вдвое превышают рекомендованные для подавления течки, а частота введения – гораздо выше (для подавления течки препарат вводят раз в 6 месяцев). Концентрации ГР уже после второй инъекции были значительно выше исходных и продолжали устойчиво возрастать, хотя отмечена значительная индивидуальная вариабельность. Концентрации ИФР-1 увеличивались одновременно, и значительное повышение концентрации ГР сопровождалось повышением ИФР-1. Оба препарата прогестагена вызывали сходное повышение. Концентрация инсулина также повысилась и после третьей инъекции была значительно выше, чем до лечения, однако в дальнейшем не повышалась. После шести инъекций стала очевидна непереносимость глюкозы, и у одной собаки в каждой группе развился тяжелый сахарный диабет. Во время 30-недельного периода восстановления после последней инъекции концентрации ГР и ИФР-1 так и не вернулись в норму, а толерантность к глюкозе осталась сниженной.

Подводя итог, введение прогестагенов собакам приводит к повышению концентраций ГР и ИФР-1, при этом возможны значительные индивидуальные различия. Повышение, по-видимому, зависит от дозы: чем выше дозы и чем чаще вводится препарат, тем сильнее повышение. Эффекты разных препаратов прогестагена сходны. Избыток гормона приводит к изменениям, характерным для акромегалии; их выраженность также варьирует у отдельных животных. Изначально толерантность к глюкозе поддерживается за счет усиленной выработки инсулина. Однако со временем дальнейшее усиление становится невозможным, что приводит к снижению толерантности к глюкозе. У некоторых собак может развиться явный сахарный диабет. Отклонения потенциально обратимы и могут исчезнуть через несколько недель или месяцев; однако изменения костей обычно сохраняются. Индуцированный прогестероном избыток ГР возможен также у некоторых некастрированных сук среднего или пожилого возраста во время лютеиновой фазы полового цикла. Повышение концентраций ГР и ИФР-1 – физиологическое явление (т. е. оно имеет место у здоровых некастрированных сук). Базальные концентрации ГР наибольшие в первой половине лютеиновой фазы (лютеиновая фаза 1), когда концентрации прогестерона также наиболее высоки; в последующем концентрации обоих гормонов снижаются параллельно и достигают минимума в фазу анэструса. Показано, что концентрации ГР составляют 2,2 ± 0,3 в лютеиновую фазу и 1,4 ± 0,2 мкг/л в фазу анэструса; концентрации прогестерона составляют 123 ± 15 и 0,9 ± 0,2 нмоль/л, соответственно (Kooistra et al, 2000b). У сук со спонтанной акромегалией концентрации прогестерона остаются в нормальных пределах, в то время как концентрации ГР повышены (Eigenmann, 1986). Как и после введения экзогенного прогестерона, концентрации ГР сильно варьируют у разных собак, от 11,8 до 1476 мкг/л (медиана 31,7; норма менее 5 мкг/л), как показало исследование семи сук со спонтанным избытком ГР (Eigenmann and Venker-van Haagen, 1981). У собак со спонтанным избытком ГР возможен клинический диабет или непереносимость глюкозы во время теста толерантности к глюкозе, а концентрации инсулина обычно высокие (Eigenmann, 1981b; Eigenmann et al, 1983). Овариогистерэктомия потенциально способна привести к выздоровлению. Причины развития связанной с диэструсом акромегалии и диабета у некоторых некастрированных сук пока не выяснены полностью. Описано несколько случаев гестационного сахарного диабета (Norman et al, 2006; Fall et al 2008; Fall et al, 2010; Armenise et al 2011). Обычно в клинической картине преобладают симптомы, связанные с сахарным диабетом; очевидные признаки акромегалии отмечались только у одной собаки (Norman et al, 2006).

Следует отметить, что ГР в циркулирующей крови может происходить не только из нормальной ткани молочной железы, но и из опухолей молочных желез. При этом существует связь со свойствами опухоли, так как концентрации ГР и ИФР-1 у собак со злокачественными опухолями были значительно выше, чем с доброкачественными опухолями (Queiroga et al, 2008; Queiroga et al, 2010). Совсем недавно были описаны характерные для акромегалии изменения у двух собак с опухолями молочных желез, окрашивающихся положительно на ГР (Murai et al, 2012). Однако в целом акромегалия, индуцированная опухолями молочных желез, редка.

Гипотиреоидизм

Показано, что у собак с первичным гипотиреоидизмом повышаются базальные концентрации ГР, а также концентрации ИФР-1. Предполагают, что некоторые из физических изменений при гипотиреоидизме (толстая кожа, кожные складки) хотя бы частично обусловлены повышенной концентрацией ГР и ИФР-1 (Lee et al 2001).