Патофизиология обмена веществ

Нарушения обмена веществ лежат в основе всех функциональных и органических повреждений органов и тканей, ведущих к возникновению болезни. Вместе с тем, патология обмена веществ может усугублять течение основной болезни, выступая как осложняющий фактор. БЕЛКИ. Одной из наиболее частых причин общих нарушений белкового обмена является количественная или каче-ственная белковая недостаточность первичного (экзогенного) происхож-дения. Она может быть обусловлена: 1. нарушением расщепления и всасывания белков в ЖКТ; 2. замед-лением поступления аминокислот в органы и ткани; 3. нарушением биосинтеза белка; 4. нарушением межуточного обмена аминокислот; 5. изменением скорости распада белка; 6. патологией образования конечных продуктов белкового обмена. Нару-шения расщепления и всасывания белков. В пищеварительном тракте белки расщепляются под влиянием протеолитических ферментов. При этом, с одной стороны, белковые вещества и другие азотистые соеди-нения, теряют свои специфические особенности. Основные причины недостаточного расщепления белков - количественное уменьшение секре-ции соляной кислоты и ферментов, снижение активности протеолитичес-ких ферментов (пепсина, трипсина, химотрипсина) и связанное с этим недостаточное образование амино-кислот, уменьшение времени их воздействия (ускорение перисталь-тики). Помимо общих проявлений нарушения аминокислотного обмена могут быть специфические нару-шения, связанные с отсутствием конкретной аминокислоты. Так, недостаток лизина (особенно в разви-вающемся организме) задерживает рост и общее развитие, понижает содержание в крови гемоглобина и эритроцитов. При недостатке в организме триптофана возникает гипохромная анемия. Дефицит арги-нина приводит к нарушению спер-матогенеза, а гистидина - к развитию экземы, отставанию в росте, угне-тению синтеза гемоглобина. Кроме того, недостаточное переваривание белка в верхних отделах желудочно-кишечного тракта сопровождается увеличением перехода продуктов его неполного расщепления в толстый кишечник и усилением процесса бактериального расщепления амино-кислот. Это ведет к увеличению образования ядовитых ароматических соединений (индол, скатол, фенол, крезол) и развитию общей инток-сикации организма этими продуктами гниения. Замедление поступления аминокислот в органы и ткани. Пос-кольку ряд аминокислот является исходным материалом при образо-вании биогенных аминов, задержка их в крови создает условия для накопления в тканях и крови соот-ветствующих протеиногенных ами-нов и проявления их патогенного действия на различные органы и системы. Увеличенное содержание в крови тирозина способствует накоп-лению тирамина, который участвует в патогенезе злокачественной гипер-тонии. Длительное повышение коли-чества гистидина ведет к увеличению концентрации гистамина, что способ-ствует нарушению кровообращения и проницаемости капилляров. Кроме того, увеличение содержания амино-кислот в крови проявляется увели-чением их выведения с мочой и формированием особой формы нару-шений обмена - аминоацидурией. Амииноацидурия может быть общей, связанной с повышением концен-трации в крови нескольких ами-нокислот, или избирательной - при увеличении содержания в крови какой-нибудь одной аминокислоты. Нарушение синтеза белков. Синтез белковых структур в организме яв-ляется центральным звеном метабо-лизма белка. Даже небольшие нару-шения специфичности биосинтеза белка могут вести к глубоким патологическим изменениям в организме. Отсутствие в клетках хотя бы одной (из 20) незаменимой ами-нокислоты прекращает синтез белка в целом. Нарушение скорости синтеза белка может быть обусловлено расстройством функции соответст-вующих генетических структур, на которых совершается этот синтез (транскрипция ДНК, трансляция). Повреждение генетического аппарата может быть как наследственным, так и приобретенным, возникшим под влиянием различных мутагенных факторов (ионизирующее излучение, ультрафиолетовые лучи и пр.). Нарушение синтеза белка могут вы-зывать некоторые антибиотики. Выделяют качественные и коли-чественные нарушения биосинтеза белков. О том, какое значение могут иметь качественные изменения био-синтеза белков в патогенезе раз-личных заболеваний, можно судить на примере некоторых видов анемий при появлении патологических гемоглобинов. Замена только одного аминокислотного остатка (глутамина) в молекуле гемоглобина на валин приводит к тяжелому заболеванию - серповидноклеточной анемии. Осо-бый интерес представляют коли-чественные изменения в биосинтезе белков органов и крови, приводящие к сдвигу соотношений отдельных фракций белков в сыворотке крови - диспротеинемии. Выделяют две формы диспротеинемий: гиперпро-теинемия (увеличение содержания всех или отдельных видов белков) и гипопротеинемия (уменьшение со-держания всех или отдельных бел-ков). Так, ряд заболеваний печени (цирроз, гепатит), почек (нефрит, нефроз) сопровождаются выражен-ным уменьшением содержания альбуминов. Ряд инфекционных забо-леваний, сопровождающихся обшир-ными воспалительными процессами, ведет к увеличению содержания гамма-глобулинов. Развитие диспро-теинемии сопровождается, как пра-вило, серьезными сдвигами в гомеостазе организма (нарушением онкотического давления, водного обмена). Значительное уменьшение синтеза белков, особенно альбуминов и гамма-глобулинов, ведет к резкому снижению сопротивляемости орга-низма к инфекции, снижению им-мунологической устойчивости. Зна-чение гипопротеинемии в форме гипоальбуминемии определяется еще и тем, что альбумин образует более или менее прочные комплексы с различными веществами, обеспечи-вая их транспорт между различными органами и перенос через клеточные мембраны при участии специфи-ческих рецепторов. Известно, что соли железа и меди (чрезвычайно токсичные для организма) при pH сыворотки крови трудно растворимы и транспорт их возможен только в виде комплексов со специфическими белками сыворотки (трансферрином и церулоплазмином), что предот-вращает интоксикацию этими солями. Около половины кальция удерживается в крови в форме, связанной с альбуминами сыворотки. При этом в крови устанавливается определенное динамическое равнове-сие между связанной формой кальция и ионизированными его соедине-ниями. При всех заболеваниях, сопровождающихся снижением со-держания альбуминов (заболевания почек) ослабляется и способность регулировать концентрацию ионизи-рованного кальция в крови. Кроме того, альбумины являются носи-телями некоторых компонентов углеводного обмена (глюкопротеиды) и основными переносчиками сво-бодных (неэстерифицированных) жирных кислот, ряда гормонов. При поражении печени и почек, ряде острых и хронических воспалитель-ных процессов (ревматизме, инфек-ционном миокарде, пневмонии) в организме начинают синтезироваться особые белки с измененными свойствами или несвойственной норме. Классическим примером болезней, вызванных наличием патологических белков, являются болезни, связанные с присутствием патологического гемоглобина (гемо-глобинозы). Нарушения свертывания крови возникают при появлении патологических фибриногенов. Пато-логия межуточного белкового обмена (нарушение обмена амино-кислот). Центральное место в межу-точном обмене белков занимает реакция переаминирования, как основной источник образования но-вых аминокислот. Нарушение пере-аминирования может возникнуть в результате недостаточности в орга-низме витамина B­₆. Это объясняется тем, что фосфорилированная форма витамина B­₆ - пиродоксальфосфат является активной группой транс-аминаз - специфических ферментов переаминирования между амино - и кетокислотами. Беременность, дли-тельный прием сульфаниламидов тормозят синтез витамина B₆ и могут послужить основой нарушения обме-на аминокислот. Наконец, причиной снижения активности переами-нирования может послужить угне-тение активности трансаминаз вследствие нарушения синтеза этих ферментов (при белковом голодании), либо нарушения регуляции их активности со стороны ряда гор-монов. Процессы переаминирования аминокислот тесно связаны с процессами окислительного дезами-нирования, в ходе которого осущест-вляется ферментативное отщепление аммиака от аминокислот. Дезамини-рование определяет как образование конечных продуктов белкового обмена, так и вступление амино-кислот в энергетический обмен. Ослабление дезаминирования может возникнуть вследствие нарушения окислительных процессов в тканях (гипоксия, гиповитаминозы C, PP, B₂). Однако, наиболее резкое нару-шение дезаминирования наступает при понижении активности амино-оксидаз, либо вследствие ослабления их синтеза (диффузное поражение печени, белковая недостаточность), либо в результате относительной недостаточности их активности (уве-личение содержания в крови свободных аминокислот). Следствием нарушения окислительного дезами-нирования аминокислот будет ослабление мочевинообразования, увеличение концентрации аминокис-лот и увеличение выведения их с мочой - аминоацидурия. Межуточ-ный обмен ряда аминокислот совершается не только в форме переаминирования и окислительного дезаминирования, но и путем их декарбоксилирования (потеря CO₂ из карбоксильной группы) с образо-ванием соответствующих аминов, получивших название "биогенные амины". Все эти амины биологически активны и оказывают выраженное фармакологическое действие на сосуды. Патология конечного этапа белкового обмена. Основными конечными продуктами белкового обмена являются аммиак и мочевина. Патология конечного этапа белкового обмена может проявляться нару-шением образования конечных про-дуктов, либо нарушением их выведения. Основным механизмом связывания аммиака является процесс образования мочевины в цитруллин-аргининорнитиновом цикле. Нару-шения образования мочевины могут наступить в результате снижения активности ферментных систем, участвующих в этом процессе (гепа-титы, цирроз печени), общей белко-вой недостаточности. При нарушении мочевинообразования в крови и тканях накапливается аммиак и увеличивается концентрация свобод-ных аминокислот, что сопровож-дается развитием гиперазотемии. При тяжелых формах гепатитов и цирроза печени, когда резко нарушена ее мочевинообразовательная функция, развивается выраженная аммиачная интоксикация (нарушение функций центральной нервной системы). В других органах и тканях (мышцы, нервная ткань) аммиак связывается в реакции амидирования с присоединением к карбоксильной группе свободных дикарбоновых аминокислот. Главным субстратом служит глутаминовая кислота. Дру-гим конечным продуктом белкового обмена, образующимся при окисле-нии креатина (азотистое вещество мышц) является креатинин. При голодании, авитаминозе E, лихора-дочных инфекционных заболеваниях, тиреотоксикозе и ряде других заболеваний, креатинурия свидетель-ствует о нарушении креатинового обмена. При нарушении выде-лительной функции почек (нефриты) происходит задержка мочевины и других азотистых продуктов в крови. Остаточный азот увеличивается - развивается гиперазотемия. Крайней степенью нарушения экскреции азотистых метаболитов является уремия. При одновременном пора-жении печени и почек возникает нарушение образования и выделения конечных продуктов белкового обмена. УГЛЕВОДЫ составляют обязательную и большую часть пищи человека (около 500 г/сут). Углеводы - наиболее легко мобилизируемый и утилизируемый материал. Они депонируются в виде гликогена, жира. В ходе углеводного обмена образуется НАДФ·H₂. Особую роль углеводы играют в энергетике ЦНС, так как глюкоза является един-ственным источником энергии для мозга. Расстройство обмена углеводов может быть обусловлено нарушением их переваривания и всасывания в пищеварительном тракте. Экзогенные углеводы посту-пают в организм в виде поли-, ди - и моносахаридов. Их расщепление в основном происходит в двенадцати-перстной кишке и тонком кишечнике. Углеводы расщепляются до моно-сахаридов и всасываются. Если продукция амилолитических фермен-тов недостаточна, то поступающие с пищей ди - и полисахариды не расщепляются до моносахаридов и не всасываются. Всасывание глюкозы страдает при нарушении ее фосфо-рилирования в кишечной стенке. В основе данного нарушения лежит недостаточность фермента гексоки-назы, развивающаяся при тяжелых воспалительных процессах в кишеч-нике, при отравлении монойодаце-татом, флоридзином. Нефосфорили-рованная глюкоза не проходит через кишечную стенку и не усваивается. Может развиться углеводное голо-дание. Нарушение синтеза и расщепления гликогена. Патоло-гическое усиление распада гликогена происходит при сильном возбуж-дении ЦНС, при повышении активности гормонов, стимулирую-щих гликогенолиз (СТГ, адреналин, глюкагон, тироксин). Повышение распада гликогена при одновре-менном увеличении потребления мышцами глюкозы происходит при тяжелой мышечной нагрузке. Синтез гликогена может изменяться в сторону снижения или патологичес-кого усиления. Снижение синтеза гликогена происходит при тяжелом поражении печеночных клеток (гепатиты, отравление печеночными ядами), когда нарушается их гликогенообразовательная функция. Синтез гликогена снижается при гипоксии, так как в условиях гипоксии уменьшается образование АТФ, необходимой для синтеза гликогена. Гипергликемия– повы-шение уровня сахара в крови выше нормального. Может развиваться в физиологических условиях; при этом имеет приспособительное значение, так как обеспечивает доставку тканям энергетического материала. В зави-симости от этиологического фактора различают следующие типы гипер-гликемии. Алиментарная гипергли-кемия, развивающаяся после приема большого количества легко усвояе-мых углеводов (сахар, конфеты, мучные изделия и др.). Нейрогенная (эмоциональная) гипергликемия - при эмоциональном возбуждении, стресс-се, боли, эфирном наркозе. Гормо-нальные гипергликемии сопровож-дают нарушения функций эндокрин-ных желез, гормоны которых участвуют в регуляции углеводного обмена. Гипергликемия при недоста-точности гормона инсулина является наиболее выраженной и стойкой. Она может быть панкреатической (абсо-лютной) и внепанкреатической (отно-сительной). Панкреатическая недос-таточность инсулина развивается при разрушении или повреждении инсулярного аппарата поджелу-дочной железы. Частой причиной является местная гипоксия островков Лангерганса при атеросклерозе, спазме сосудов. При этом нарушается образование в инсулине дисуль-фидных связей и инсулин теряет активность - не оказывает гипоглике-мического эффекта. К инсулиновой недостаточности может привести разрушение поджелудочной железы опухолями, повреждение ее инфек-ционным процессом (туберкулез, сифилис). Образование инсулина может нарушиться при панкреатитах - острых воспалительно-дегенератив-ных процессах в поджелудочной железе. Инсулярный аппарат пере-напрягается и может истощиться при излишнем и частом употреблении в пищу легкоусвояемых углеводов, при переедании, что ведет к али-ментарной гипергликемии. Ряд лекар-ственных препаратов (кортикосте-роиды и др.) могут вызывать нарушения толерантности к глюкозе, а у предрасположенных к диабету лиц явиться пусковым фактором в развитии данного заболевания. Вне-панкреатическая недостаточность инсулина. Ее причиной может послужить избыточная связь инсу-лина с переносящими белками крови. Инсулин, связанный с белком, активен лишь в отношении жировой ткани. Он обеспечивает переход глюкозы в жир, тормозит липолиз. При этом развивается так назы-ваемый диабет тучных. При сахарном диабете нарушаются все виды обмена веществ. Нарушения углеводного обмена определяют характерный симптом диабета - стойкую выра-женную гипергликемию. Ее обуслов-ливают следующие особенности углеводного обмена при сахарном диабете: понижение прохождения глюкозы через клеточные мембраны и ассимиляции ее тканями; замед-ление синтеза гликогена и ускорение его распада; усиление глюконео-генеза - образование глюкозы из лактата, пирувата, аминокислот и других продуктов неуглеводного обмена; торможение перехода глю-козы в жир. Значение гипергликемии в патогенезе сахарного диабета двояко. Она играет определенную адаптивную роль, так как при ней тормозится распад гликогена и отчасти увеличивается его синтез. Глюкоза легче проникает в ткани, и они не испытывают резкого недос-татка углеводов. Гипергликемия имеет и отрицательное значение. При ней резко повышается поступление глюкозы в клетки инсулиннезави-симых тканей (хрусталик, клетки печени, бета-клетки островков Лан-герганса, нервная ткань, эритроциты, стенка аорты). Избыточная глюкоза не подвергается фосфорилированию, а превращается в сорбитол и фруктозу. Это осмотически активные вещества, нарушающие обмен в данных тканях и вызывающие их повреждение. При гипергликемии повышается концентрация глюко - и мукопротеидов, которые легко выпа-дают в соединительной ткани, способствую образованию гиалина. При гипергликемии, превышающей 8 моль/л, глюкоза начинает переходить в окончательную мочу - развивается глюкозурия. Это проявление деком-пенсации углеводного обмена. При сахарном диабете процессы фосфорилирования и дефосфорили-рования глюкозы в канальцах не справляются с избытком глюкозы в первичной моче. Кроме того, при диабете снижена активность гексо-киназы, поэтому почечный порог для глюкозы снижается по сравнению с нормальным. Развивается глюкоз-урия. При тяжелых формах сахарного диабета содержание сахара в моче может достигать 8-10%. Осмоти-ческое давление мочи при этом повышается, в связи с чем в окон-чательную мочу переходит много воды. За сутки выделяется 5-10 л и более мочи (полиурия) с высокой относительной плотностью за счет сахара. В результате полиурии разви-вается обезвоживание организма, и как следствие его - усиленная жажда (полидипсия). При очень высоком уровне сахара в крови (30-50 моль/л и выше) резко возрастает осмотическое давление крови. В результате проис-ходит обезвоживание организма. Может развиться гиперосмолярная кома. Состояние больных при ней крайне тяжелое. Сознание отсут-ствует. Резко выражены признаки обезвоживания тканей (мягкие при пальпации глазные яблоки). При очень высокой гипергликемии уровень кетоновых тел близок к норме. В результате обезвоживания происходит повреждение почек, нарушается их функция вплоть до развития почечной недостаточности. ЖИРЫ. Патологические изменения в обмене жиров могут возникать на различных его этапах: при нарушении процессов переваривания и всасывания жиров; при нарушении транспорта жира и перехода его в ткани; при нарушении окисления жиров в тканях; при нарушении промежуточного жирового обмена; при нарушении обмена жира в жировой ткани (избыточное или недостаточное его образование и отложение). Нарушение процесса переваривания и всасывания жиров наблюдается: 1. при недостатке панкреатической липазы, 2. при дефиците желчных кислот (воспа-ление желчного пузыря, закупорка желчного протока, заболевания печ-ни). Нарушается эмульгирование жира, активация панкреатической липазы и образование наружной оболочки смешанных мицелл, в составе которых высшие жирные кислоты и моноглицериды перено-сятся с места гидролиза жиров к всасывающей поверхности кишеч-ного эпителия; 3. при усиленной перистальтике тонкого кишечника и поражениях эпителия тонких кишок инфекционными и токсическими агентами 4. при избытке в пище ионов кальция и магния, когда образуются нерастворимые в воде соли желчных кислот - мыла; 5. при авитаминозах A и B, недостатке холина, а также при нарушении процесса фосфорилирования (тормо-зится всасывание жира). Как следствие нарушения всасывания жира развивается стеаторея (кал содержит много высших жирных кислот и нерасщепленного жира). Вместе с жиром теряется и кальций. Нарушение промежуточного жиро-вого обмена приводит к кетозу, который проявляется в повышении уровня кетоновых тел в крови (кетонемия) и выделении их в повышенном количестве с мочой (кетонурия). Причины кетоза: 1) дефицит углеводов в организме; 2) стресс, при котором вследствие активации симпатической системы происходит истощение углеводных резервов организма; 3) при пора-жениях печени токсикоинфекцион-ными факторами нарушается ее способность синтезировать и откла-дывать гликоген, происходит уси-ление поступления в печень НЭЖК и развитие кетоза; 4) дефицит витамина E, замедляющего окисление высших жирных кислот; 5) подавление окис-ления кетоновых тел в цикле Кребса; 6) нарушение ресинтеза кетоновых тел в высшие жирные кислоты при недостатке источников водорода. Резко выраженный кетоз приводит к интоксикации организма (ЦНС), нарушается электролитный баланс из-за потери натрия с мочой (натрий образует соли с ацетоуксусной и β-оксимасляной кислотами), развивает-ся ацидоз; уменьшение содержания натрия в крови может вызвать вторичный альдостеронизм. Все это характеризует диабетическую кому. Нарушение обмена жиров в жировой ткани. Ожирение - это нак-лонность организма к чрезмерному увеличению массы тела под влиянием определенных условий. При этом масса тела увеличивается вследствие ненормальной аккумуляции жира в депо. По этиологии ожирение бывает трех видов: алиментарное, гормо-нальное, церебральное. Существенна роль наследственности в патогенезе ожирения. Ожирение развивается в результате следующих трех основных патогенетических факторов: 1) повы-шенного поступления пищи (углево-ды, жиры) при несоответствующему этому поступлению энергетическом расходовании жира; 2) недоста-точного использования (мобилиза-ции) жира депо как источника энергии; 3) избыточного образования жира из углеводов. Последствия ожирения: 1) нарушение толерант-ности к глюкозе, 2) гиперлипемия за счет ТГ и холестерина, чаще пре-β-липопротеидемия, 3) гиперинсулин-емия, 4) увеличение экскреции глю-кокортикоидов с мочой, в отличие от больных с синдромом Кушинга соот-ношение экскреции глюко-кортикоидов и креатинина остается у ожиревших нормальным, 5) после физической нагрузки, во время сна, после введения аргинина наблю-даются меньшие колебания концен-трации СТГ в плазме, 6) понижение чувствительности к инсулину увели-ченных адипоцитов и мускулатуры, 7) увеличение содержания НЭЖК в крови - повышенное потребление их мускулатурой, 8) гипертрофирован-ные липоциты сильнее реагируют на норадреналин и другие липолитичес-кие вещества. У больных с ожи-рением часто развиваются сердечно-сосудистые заболевания, гипертен-зия, желчно-каменная болезнь Туч-ные люди плохо переносят наркоз и оперативные вмешательства. Как послеоперационное осложнение час-то возникает тромбоэмболия. Одним из грозных осложнений ожирения является сахарный диабет. При ожирении увеличена вероятность цирроза печени, женщины, страдаю-щие ожирением, чаще заболевают раком эндометрия, т.к. их жировая ткань обладает большей способ-ностью метаболизировать андростен-дион в эстрон. При ожирении наблюдается одышка, т.к. массивные подкожно-жировые отложения огра-ничивают движения грудной клетки, скопление жира в брюшной полости препятствует опусканию диафрагмы. Увеличена потребность в кислороде, но затруднен газообмен, относитель-ная легочная недостаточность усиливается, развивается частое поверхностное дыхание. Причины ожирения: При нормальной (соответ-ственно энергетическим тратам) функции пищевого центра причиной ожирения может быть недостаточное использование жира из жировых депо в качестве источника энергии. Это может иметь место при снижении тонуса симпатической и повышении тонуса парасимпатической нервной системы, при тормозящем влиянии коры головного мозга на центры симпатического отдела диэнцефал-ьной области. В нервных веточках жировой ткани обнаруживаются явления интерстициального неврита. Поскольку процессы мобилизации жира из депо находятся под конт-ролем гормональных и гуморальных факторов, то нарушение продукции этих факторов приводит к огра-ничению использования жира. Это наблюдается при недостаточности щитовидной железы и гипофиза. Повышенная секреция глюкокорти-коидов вызывает гипергликемию за счет усиления глюконеогенеза. Уве-личение концентрации глюкозы в крови уменьшает выход жира из депо и увеличивает поглощение НЭЖК и ХМ жировой тканью. Нарушения жирового обмена при недостатке инсулина. При инсулиновой недоста-точности уменьшено поступление глюкозы в жировую ткань и обра-зование жира из углеводов. Снижен ресинтез триглицеридов из жирных кислот. Накопление кетоновых тел при сахарном диабете происходит в связи с повышенным переходом жирных кислот из депо в печень и ускоренным окислением их до кетоновых тел; задержкой ресинтеза жирных кислот из-за недостатка НАДФ; нарушением окисления жирных кислот в цикле Кребса. При сахарном диабете концентрация кетоновых тел возрастает во много раз, они оказывают токсическое действие. Гиперкетонемия - это де-компенсация обменных нарушений при сахарном диабете. Кетоновые тела в высокой концентрации инактивируют инсулин, усугубляя явления инсулиновой недостаточ-ности. Создается порочный круг. Наиболее высока концентрация ацетона. Он повреждает клетки, растворяя их структурные липиды. Кетоновые тела вызывают отрав-ление клеток, подавление ферментов. Резко угнетается деятельность ЦНС. При сахарном диабете нарушен холестериновый обмен. Избыток ацетоуксусной кислоты идет на образование холестерина – разви-вается гиперхолестеринемия.