С разными формами дзмж

Клинические формы	Превалирующие дисгормональные изменения
фиброзная	Гипоэстрогения, гиперпрогестеронемия
фиброзно-кистозная	Гиперэстрогения, гипопрогестеронемия, гиперпролактинемия, гипокортизолемия
Аденозная	Гиперпрогестеронемия, гипоэстрогения, гиперпролактинемия, гиперпростагландинемия
Инволютивная	Гипоэстрогения, гипопрогестеронемия, гиперкортизолемия, гипотиреоидизм
фиброаденоматоз	Гиперэстрогения, гиперкортизолемия, гиперпролактинемия

развитии отводится прогестерондефицитным состояниям, т.е. абсолютной или относительной гиперэстрогении, возникающей в результате нарушения функции яичников. Однако очевидно, что как и для многих тканей-мишеней половых гормонов, решающую роль играет не только и не столько абсолют­ная величина содержания гормонов в крови, даже в свободной форме, сколько состояние рецепторов половых стероидов в ткани железы, а также особенно­сти локального гормоногенеза (см. рис. 5).

В последние годы появляется все больше данных о роли простагландинов в возникновении мастопатии (Eskin B.A. et al., 1999; Dupont W.P., Page D.L., 1997). Под влиянием избытка простагландинов изменяется просвет сосудов, проницаемость сосудистой стенки, нарушаются гемодинамика и водно-солевые соотношения в ткани железы, а также вследствие гипоксии отмечает­ся повышение ИФР-1, стимулирующего пролиферативные процессы. По дан­ным P. Rolland (1984) уровень ПгЕ₂ в крови больных мастопатией в 7-8 раз выше, чем у здоровых женщин.

При дисгормональных гиперплазиях МЖ отмечено также повышение уровня пролактина (Eskin B.A. et al., 1999). Пролактин, как уже упоминалось, непосредственно влияет на пролиферативные процессы в молочных железах, усиливая образование соединительной ткани и вызывая дилятацию молочных протоков. Снижение же содержания пролактина на фоне применения ингиби­торов его синтеза приводит не только к обратному развитию патологических процессов в молочных железах, но и устраняет болевой синдром. Однако окончательное значение пролактина в патогенезе мастопатии до конца еще не установлено.

Клиника и диагностика

Основной жалобой больных ДЗМЖ является боль, так называемая мастал-гия, как правило, усиливающаяся в предменструальном периоде, иногда уже с началом второй половины менструального цикла. Боль может иметь локаль­ный характер или же иррадиировать в руку или лопатку. Обычно она двусто­ронняя и описывается как тупая, ноющая, колющая или жгучая. Чаще наиболь­шие болевые ощущения локализуются в верхненаружных квадрантах МЖ.

164 Эндокринная гинекология

Большинство женщин сообщают, что двусторонняя масталгия начинается у них за 7-10 дней до менструации и проходит с ее наступлением, т.е. цикли­ческая масталгия, которая по данным большинства авторов составляет 67-80% случаев болей в груди (Тарутинов В.И., 2001; Бурдина Л.М., 1998; При-лепская В.Н., Швецова О.Б., 2000; Jardines L., 1999).

Систематизируя болевые ощущения, L. Jardines (1999) предлагает выде­
лять 3 группы болей:
| - циклические;

Г"* - нециклические;

¹ - боли в грудной стенке.

! Хотя боль является основным симптомом ДЗМЖ, 10-15% пациенток все же не испытывают болевых ощущений, несмотря на то, что при осмотре и пальпации у них выявляются те же изменения, что и у женщин, жалующихся на сильную боль. Это, возможно, связано с разным порогом болевой чувстви­тельности, обусловленным уровнем эндорфинов, энкефалинов и других био­логически активных веществ в ЦНС.

Более 30% пациенток с ДЗМЖ жалуются на напряжение и дискомфорт в молочных железах (мастодиния), особенно накануне менструации. Иногда эти симптомы сопровождаются появлением выделений из сосков. Характер выделений может быть различным — от серозных прозрачных до интенсив­но-коричневых, что более опасно в отношении онкориска.

В 1996 году Американским Онкологическим Обществом были рекомендо­
ваны алгоритмы обследования молочной железы в зависимости от возраста
(табл. 5).

Таблица 5 Рекомендации по скринингу молочной железы(Jardines L., 1999)

Вид обследования	Возраст (годы) обследования	Периодичность
Самообследование МЖ	>20	Ежемесячно
Клиническое обследование МЖ врачом общего профиля	20-39	Каждые 3 года
>40	Ежегодно
Маммография	>40	Ежегодно

При этом клиническое обследование молочной железы должно обязатель­но включать тщательный сбор анамнеза с учетом факторов риска развития ра­ка молочной железы (РМЖ).

Факторы риска развития (РР) рака молочной железы (по Jardines L., 1999):

• пол (соотношение заболеваемости женщин и мужчин составляет 100:1);

• возраст старше 35 лет (60% случаев РМЖ у женщин 60 лет и старше);

• семейный анамнез (при наличии заболевания у родственников риск раз­вития составляет 1,7);

Глава 8. Дисгормональные заболевания молочных желез 165

• рак молочной железы в анамнезе (при cr in situ в анамнезе риск увеличи­вается в 8-10 раз);

• возраст менархе до 12 лет;

• возраст первых родов после 30 лет;

• возраст менопаузы старше 55 лет;

• атипии в результатах предыдущих биопсий (при атипической гиперпла­зии РР РМЖ увеличивается в 4-5 раз);

• злоупотребление алкоголем (употребление более 100 мл крепких напит­ков или 200 мл вина в день увеличивают РР РМЖ);

• боли в грудной клетке;

• ? использование экзогенных гормонов (при непрерывном применении КОК более 10 лети ЗГТ более 5 лет отмечается тенденция к увеличению РР РМЖ).

При клиническом обследовании молочной железы первостепенным дол­жен быть принцип онконастороженности (Dupont W.P., Page D.L., 1997), и особое внимание следует обращать на следующие клинические признаки малигнизации:

- пальпируемая опухоль,

- втяжение соска или кожи соска,

- асимметрия соска,

- эрозия соска,

- боли в МЖ,

- подмышечная лимфаденопатия,

- отек верхней конечности,

- отек кожи МЖ — "лимонная корка",

- боли в подмышечной области.

Американским Онкологическим Обществом (Eskin В.A. et al., 1999) для
обследования молочной железы рекомендовано пользоваться правилом "семи
позиций" ( "seven Ps" — position, perimeter, palpation, pressure, pattern of
search, practice with feedback, plan of action):

• положение (position) — обследование производится сначала сидя, затем стоя, затем лежа с поднятыми руками;

• размеры (perimeter) — обращают внимание на асимметрию размеров же­лез;

• пальпация (palpation) — производится по часовой стрелке подушечками пальцев;

• давление (pressure ) — отмечают плотность железы, а при наличии об­разования — его плотность и смещаемость;

• методика обследования (pattern of search) — должна соответствовать принятым алгоритмам;

• правило обратной связи (practice with feedback) — предусматривается преемственность между специалистами;

• выработка плана действий (plan of action)

166 Эндокринная гинекология

Полное обследование состояния молочной железы производится с использо­ванием так называемого "тройного теста", предложенного Американским Онкологическим Обществом (American Cancer Society, 1996), который включает:

• клиническое обследование молочных желез;

• билатеральную маммографию;

• при наличии объемных образований тонкоигольную аспирационную биопсию под контролем УЗИ с последующей цитологией.

Большинство объемных образований молочной железы — это фиброаде­номы, кисты, фиброзно-кистозные изменения.

Фиброаденома является наиболее распространенным объемным образова­
нием молочной железы и часто обнаруживается даже у более молодых жен­
щин (моложе 25 лет).

Фиброзно-кистозная гиперплазия также чаще наблюдается преимущест­венно в более молодом возрасте, а кисты обычно выявляются уже на четвер­том десятилетии жизни.

В связи с тем, что частота рака груди резко возрастает начиная с 35 лет, у
молодых женщин (моложе 35) с пальпируемым объемным образованием в мо­
лочной железе целесообразно применение "видоизмененного тройного теста",
включающего УЗИ молочных желез вместо маммографии.

Видоизмененный тройной тест выглядит следующим образом:

• клиническое обследование МЖ;

. УЗИ;

• при наличии патологии тонкоигольная аспирационная биопсия с цито­
логическим исследованием материала.

Использование ультразвука (УЗИ)весьма эффективно для диагностичес­кого скрининга молочных желез у молодых женщин, а также в программах мониторинга состояния МЖ у пациенток, принимающих гормональную тера­пию (гестагены, КОК, ЗГТ). УЗИ также показано для дальнейшей интерпрета­ции некоторых маммографических данных и как уже упоминалось применя­ется в качестве дополнительного исследования пальпируемого образования у женщин в возрасте моложе 35 лет.

При использовании строгих критериев визуализации УЗИ позволяет четко отличить простые кисты от других объемных образований (рис. 7).

Диагностические возможности ультразвука, особенно важны при оценке солидных образований, имеющих либо типично доброкачественные, либо "подозрительные" признаки.

Однако следует отметить, что именно билатеральная маммографияявля­ется "золотым стандартом" обследования молочных желез (Тарутинов В.И., Рось Н.В., 2000; Cavanaugh В., Asbell S., 1999).

Маммография впервые была использована около 85 лет назад и с 50-х годов XX века применяется в качестве метода массового обследования женского населения с целью раннего выявления рака МЖ. Радиорезистентность ткани зрелой молочной железы, а также очень низкая доза облучения используемая

Глава 8. Дисгормональные заболевания молочных желез 167

Рисунок 7. Ультразвуковое изображение кисты МЖ

при современной маммографии обеспечивают незначительный риск лучевой экспозиции при массовых обследованиях женщин.

В пользу этого метода диагностики свидетельствует также более низкая смертность вследствие рака МЖ среди женщин, которым производилась скрининговая маммография, по сравнению с необследованным контингентом. Как метод массового обследования, маммография позволяет обнаружить 85-90% бессимптомно протекающих раковых опухолей, которые еще не пальпи­руются.

Однако нормальные ткани, которые иногда накладываются одна на другую при компрессии груди, могут давать картину псевдообразований на получае­мой маммограмме, а порой нормальная ткань может частично или полностью скрывать имеющееся образование. В таких случаях используются специаль­ные изображения для лучшего исследования участков, представляющих инте­рес.

Рентгенологическое изображение нормальной ткани молочной железы чрезвычайно разнообразное. Маммограммы могут быть почти полностью жи­ровыми (рентгенопрозрачный фон, на котором хорошо видна патологическая ткань) или полностью рентгеноплотными (фон, на котором патологическая ткань может быть скрытой), или же представлять собой любое их сочетание (рис. 8).

Степень рентгенплотности ткани молочной железы принято называть маммографической плотностью. Высокая маммографическая плотность отмечается при преобладании фиброзной ткани, низкая — при жировой инволюции МЖ и промежуточная при той или иной степени визуализации протоковых структур.

Для объективизации оценки маммографической плотности молочной
железы наиболее часто используется классификация Вольфа, согласно кото­
рой определяются четыре типа маммограмм:

168 Эндокринная гинекология

Рисунок 8. Варианты маммографической плотности нормальной ткани молочной железы: а) чрезвычайно плотная паренхима; б) преимущественно жировая ткань с начинающимися кальцификатами; в) промежуточный тип (Eskin B.A. et al., 1999)

• N1 — паренхима представлена полностью или почти полностью жиро­вой тканью, могут быть единичные фиброзные соединительнотканные тяжи;

• Р1 — видны протоковые структуры, занимающие не более 25% молоч­ной железы;

• Р2 — протоковые структуры занимают более 25% объема молочной железы;

• DY — чрезвычайно плотная (непрозрачная) паренхима ("дисплазия"), что обычно указывает на гиперплазию соединительной ткани.

Глава 8. Дисгормональные заболевания молочных желез 169

Состояние маммографической плотности — чрезвычайно важный показа­тель в связи с тем, что риск развития рака молочной железы у женщин с по­вышенной маммографической плотностью в 3 раза больше, чем у женщин с нормальной плотностью (Wolfe J.N., 1987; Byrne С, Schairer С, 1995). Это обусловлено с одной стороны снижением диагностической ценности маммо­графии при повышенной маммографической плотности, с другой — повыше­нием маммографической плотности при наличии патологических состояний, в том числе и сопровождающихся пролиферативными процессами.

Так согласно данным McNicholas M.M., Heneghan J.P. (1997) высокая мам­
мографическая плотность, как правило, ассоциируется с болезненными ощу­
щениями в молочных железах.

Следует отметить, что все режимы и виды экзогенных эстрогенов и геста-генов повышают плотность ткани молочной железы на маммограмме (Bergkvist L., 1998), чем все же снижают диагностические возможности мам­мографии в скрининговых программах по выявлению ранних стадий рака мо­лочной железы. Это требует более внимательного подхода к оценке маммогра-м при обследовании пациенток, принимающих гормональные препараты.

Рисунок 9. Алгоритм ведения женщин старше 35 лет приналичии пальпируемого объемного образования в молочной железе (по Jardines L., 1999 с дополнениями)

Тактика ведения пациенток с объемным образованием молочной желе­зы зависит от возраста женщин, характера образования, результатов УЗИ, ци­тологического исследования и определяется врачами соответствующего про­филя (хирурги, онкологи, гинекологи) в соответствующих лечебных заведениях (рис. 9, 10, 11).

170 Эндокринная гинекология

Рисунок 10. Алгоритм ведения пациенток моложе 35 лет при наличии пальпируемого объемного образования МЖ(по Jardines L., 1999 с дополнениями)

Следует подчеркнуть, что, согласно положениям и методическим инструк­циям, принятым в нашей стране, лечение женщин с ДЗМЖ является приорите­том хирургов, равно как и в их задачу входит диспансерное наблюдение этих больных.

Однако, учитывая патогенетические механизмы развития данной патологии и значительный удельный вес в ней дисгормональных нарушений, коррекция гормонального гомеостаза, прежде всего в отношении половых стероидных гормонов, является одной из первоочередных задач в решении этой проблемы и должна осуществляться гинекологом-эндокринологом.

Кроме того, принимая во внимание, частое сочетание гинекологических забо­леваний с патологией молочных желез, гинеколог, определяя тактику ведения пациенток и разрабатывая комплекс лечебно-профилактических мероприятий, должен учитывать современные данные о воздействии тех или иных медика­ментозных средств на морфофункциональное состояние молочной железы.

Современная терапия дисгормональных гиперплазии предусматривает многокомпонентное, этапное лечение и определяется исходя из возраста, сте­пени выраженности и особенностей клинической симптоматики, формы ДЗМЖ и гормонального гомеостаза пациентки, а также зависит от имеющих­ся факторов риска развития рака МЖ и сопутствующих заболеваний.

Глава 8. Дисгормональные заболевания молочных желез 171

Примечание: * во всех случаях наличия атипии в результатах цитологического исследования - консультация онкохирурга для решения вопроса об оперативном лечении и тактике дальнейшего ведения

Рисунок 11. Алгоритм ведения пациентки моложе 35 лет с кистой молочной железы

(по Jardines L., 1999 с дополнениями)

Следует отметить, что, согласно современным принципам, простое наблюде­ние пациентки с ДЗМЖ с периодическим УЗИ и маммографическим контролем с целью не пропустить время для проведения оперативного лечения, как это по-старинке рекомендуют некоторые хирурги, недопустимо.

В обязательном порядке должны при этом проводиться курсы комплексной
патогенетической терапии, направленные на стабилизацию гормонального и им­
мунного гомеостаза, функции ЖКТ, состояния центральной и вегетативной
нервных систем и др.

Одна из первоочередных позиций в профилактике и терапии ДЗМЖ при­надлежит образу питания. Так, доказана тесная взаимосвязь, в частности между употреблением метипкеантинов (кофеин, теофиллин, теобромин) и развитием фиброзно-кистозной мастопатии. Существует мнение, что эти

172 .......... Эндокринная гинекология

соединения способствуют развитию фиброзной ткани и образованию жидко­сти в кистах. Поэтому ограничение продуктов, содержащих метилксантины (кофе, шоколад, какао, чай, кола) может существенно уменьшить выражен­ность болевых ощущений и чувство напряжения в молочных железах.

Установлена также взаимосвязь развития патологии молочной железы, включая злокачественные новообразования, с нарушением функции кишеч­ника, изменением его микрофлоры и недостаточным употреблением клетчат­ки. Это, вероятно, связано с реабсорбцией как токсических веществ, так и уже выведенных с желчью эстрогенов (Прилевская В.Н., Швецова О.Б., 2000).

Кроме того, любые нарушения диеты, затрудняющие функцию печени (хо-лестаз, богатая жиром пища, алкоголь), также могут влиять на клиренс эстро­генов в организме (Балтиня Л., Сребный А., 1999). Поэтому рекомендуется употребление пищи, богатой клетчаткой, прием адекватного количества жид­кости (не менее 1,5-2 л в день), ограничение гепатотоксичных продуктов.

С целью профилактики или коррекции тиреоидного гомеостаза, особенно
в эндемических регионах, следует употреблять йодсодержащие продукты
(морская капуста, мидии и другие морепродукты), йодированную соль или
поливитамины, содержащие йод. у

В ходе лечения пациенток с ДЗМЖ чрезвычайно важно проводить курсы витаминотерапии, обладающей доказанным лечебно-профилактическим эффектом. Витамины усиливают терапевтическую активность действующих лекарственных средств, устраняют или ослабляют их побочные эффекты, ста­билизируют деятельность периферической и центральной нервной системы, способствуют нормализации иммунного статуса.

В комплексном лечении пациентки с патологией молочной железы особая роль принадлежит витаминам А, Е, а также группы В.

Витамин А обладает антиэстрогенным действием, уменьшает явления про­
лиферации эпителия и стромы и, как правило, применяется в дозе 50000 ед. в
день в течение — 6 месяцев.

Витамин Е — антиоксидант, обладающий также способностью потенци­ровать действие прогестерона, назначается в дозе 50-100 мг в день на протяже­нии 6 месяцев.

Витамин В₆ снижает уровень пролактина, нормализует состояние нервной и сердечно-сосудистой систем и в дозе 10-40 мг в день назначается в течение 6-12 месяцев.

Для улучшения микроциркуляции и уменьшения локального отека молоч­ной железы рекомендуется также использовать витамины Р и С (аскорутин), а также содержащие их продукты (цитрусовые, фрукты, плоды шиповника и др.). Таким образом, патогенетически обоснованным является назначение ком­плекса поливитаминов с микроэлементами. Так, в нашей клинике хорошо за­рекомендовал себя препарат Три-Ви Плюс, назначаемый пациенткам с гине­кологическими заболеваниями на фоне ДЗМЖ по 1 таблетке 2 раза в день в течение 3-6 месяцев.

Глава 8. Дисгормональные заболевания молочных желез 173

Целесообразно также применение антистрессовой терапии, направлен­ной на нормализацию функционального состояния центральной нервной систе­мы (транквилизаторы, нейролептики, ноотропы), и препаратов, повышающих неспецифическую резистентность организма (антиоксиданты, адаптбгены).

В комплексной терапии хорошо зарекомендовал себя транквилизатор-адаптоген "Мебикар", обладающий анксиолитическим и выраженным седа-тивным действием (1 таблетка 3 раза в день в течение месяца). Имеется также положительный опыт применения Инстенона — активатора метаболизма го­ловного мозга, который, улучшая обменные процессы, оказывает модулирую­щее действие на функцию ЦНС и, соответственно, на регуляцию обменных процессов в нейроэндокринной системе.

Использование гомотоксикологических препаратов по традиционным схе­мам (Коэнзим-композитум, Убихинон-композитум, Галлиум-хеель и др.) обеспечивает системное коррегирующее действие на разные структуры и функции на клеточном, субклеточном и молекулярном уровнях, в частности улучшает рецепторную функцию и повышает энергетические ресурсы клеток.

В нашей клинике накоплен опыт применения омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК)в комплексном лечении пациенток с ДЗМЖ. Препарат Теком применяется по 8,0 г в сутки в течение 1-го месяця и по 4,0 г в сутки в течение последующих двух месяцев терапии.

Основанием для его применения при заболеваниях молочной железы яви­лись результаты ряда эпидемиологических исследований, которые показали, что у женщин Японии и Гренландии отмечается крайне низкий уровень забо­леваемости рака МЖ, что с наибольшей вероятностью связано с характером питания (Nielsen N.H., Hansen J.P., 1980; Kaizer L. et al., 1989). Традиционно рацион питания жителей Японии и Гренландии включает большое количест­во рыбы и морских продуктов, содержащих омега-3 ПНЖК. Результаты по­следующих исследований позволили установить, что применение омега-3 ПНЖК предупреждает развитие, ограничивает рост и метастазирование рака МЖ (Kaiser L. et al, 1989).

Установлено, что в механизме протективного действия омега-3 кислот в от­ношении канцерогенеза МЖ одной из ключевых позиций является уменьшение продукции ряда метаболитов арахидоновой кислоты (простагландинов Е_2а и F₂, тромбоксана А₂), стимулирующих опухолевый рост (Kromhout D., 1990).

Наряду с влиянием омега-3 ПНЖК на синтез простагландинов предполага­ется уменьшение иммуносупрессорного действия кортизола, а также его цито-токсического эффекта за счет стимуляции перекисного окисления липидов в мембранах опухолевых клеток (Ames В., Gold L., 1995). Включение омега-3 ПНЖК в диету женщин с ДЗМЖ и повышенным риском развития РМЖ в тече­ние 4-х месяцев обеспечило достоверное снижение содержания в крови биомар­керов опухолевого роста (Kaiser L., Boyd N., Krinkov V., 1989).

В результате комплексного применениия Текома с препаратами системной энзимотерапии (Вобэмугос) в наших исследованиях отмечено уменьшение

174 Эндокринная гинекология

масталгии и мастодинии, а также выявлена положительная ультразвуковая динамика состояния молочных желез (уменьшение диаметра и количества кист), особенно у женщин с фиброзно-кистозной гиперплазией (рис. 12, 13).

Рисунок 12. Динамика среднего диаметра больших кист у женщин с узловыми формами

дзмж

Примечание: * — разница достоверна относительно показателя до лечения

Рисунок 13. Динамика количества мелких кист (до 5,0 мм) у женщин с фиброзно-кистозной гиперплазией

В последнее время пациенткам с ДЗМЖ все шире назначаются комбиниро­ванные препараты гидролитических ферментов животного и растительного происхождения (Тарутинов В.И. и соавт., 2001). Пероральное использование полиэнзимных препаратов называется системной энзимотерапией.

В зависимости от формы ДЗМЖ назначаются препараты Вобэнзим, Вобэ-Мугос, Флогэнзим или мазь Вобэ-Мугос. Применение энзимотерапии особенно

Глава 8. Дисгормональные заболевания молочных желез

Глава 8. Дисгормональные заболевания молочных желез 175

перспективно при превалировании фиброзных изменений в МЖ и патогене­тически обосновано, поскольку:

- оказывает иммуномодулирующее и противовоспалительное действие;

- повышает фибринолитическую активность, улучшает реологические свойства крови и микроциркуляцию;

- активизирует моноциты-макрофаги;

- улучшает доставку кислорода и питательных веществ тканям;

- ускоряет элиминацию токсических продуктов метаболизма;

- уменьшает проницаемость капилляров, препятствуя образованию отеков;

- уменьшает синтез цитокина TGF,, (трансформирующего фактора роста (3), рост которого отмечен при фиброзных процессах в организме;

- способствует уменьшению отека, благодаря чему уменьшается болевой синдром.

Гормональная регуляция физиологических процессов в МЖ предопределя­ет чрезвычайную важность коррекции гормонального гомеостаза у пациенток с ДЗМЖ путем применения гормональных средств или фитопрепаратов, обладающих гормон-рецептормодулирующим действием.

Учитывая вышеотмеченную роль пролактина в генезе пролиферативных
процессов в МЖ, перспективным является применение комплексного фито­
препарата Мастодинон Н, основным компонентом которого является прутняк
(agnus castus). Допаминергическое действие препарата направлено на сниже­
ние уровня пролактина, что, в свою очередь, приводит к обратному разви­
тию гиперпролиферативных процессов в молочной железе.

В нашей клинике накоплен опыт применения Мастодинона Н как в ком­плексной терапии различной гинекологической патологии при наличии со­путствующих ДЗМЖ, так и при лечении климактерических нарушений с це­лью профилактики масталгии и мастодинии при применении ЗГТ. Рекомендуемая доза Мастодинона Н по 30 капель 2 раза в сутки (утром и ве­чером) за 30 минут до еды в течение 2-3 месяцев приводит к значительному уменьшению нагрубания и болезненности МЖ.

Патогенетически обосновано также применение специфических агонистов дофаминовых рецепторов, подавляющих секрецию пролактина, — бромкрип-тин (парлодел) или достинекс. Парлодел применяют в дозе 0,5 или 1 таблетка в день курсом 3-6 месяцев, достинекс — 1/2 таблетки 2 раза в неделю под кон­тролем уровня пролактина в крови.

С целью лечения ДЗМЖ хирурги предпочитают использовать антиэстро­гены, в частности тамоксифен, фаристон, нольвадекс, механизм действия ко­торых основан на конкурентном связывании с рецепторами эстрадиола в клетках тканей молочных желез, что патогенетически обосновано, учитывая значение эстрогенов в генезе опухолевого роста, и наиболее показано при ки-стозных формах гиперплазии. По данным Тарутинова В.И. (2000) уже после 3-месячного приема тамоксифена в дозе 10-20 мг в сутки большинство паци­енток отмечает уменьшение масталгии и дискомфорта в молочных железах.

176 Эндокринная гинекология

Однако следует помнить о возможном гиперпролиферативном влиянии та-моксифена на эндометрий, что требует соответствующего ультразвукового мониторинга гениталий на протяжении всего курса терапии. В этом плане бо­лее перспективным является препарат фарестон.

Положительное влияние на течение ДЗМЖ оказывает применение агонис-тов Гн-РГ (диферелин, золадекс), действие которых направлено на снижение уровня половых стероидных гормонов.

Использование диферелина в лечении эндометриоза и фибромиомы у жен­щин, имеющих в качестве сопутствующей патологии ДЗМЖ, улучшает кли­ническое течение заболеваний МЖ (уменьшение нагрубания, отека и степени выраженности болевого синдрома), а также способствует положительной ди­намике ультразвуковых (уменьшение количества и размеров кист) и рентге­нологических (снижение маммографической плотности) показателей.

Наиболее патогенетически обоснованным в лечении пациенток с ДЗМЖ является применение гестагенов. Поступая в кровь, прогестагены оказывают биологическое действие прямым путем, связываясь с рецепторами к проге­стерону, а также (в зависимости от вида прогестагена) к тестостерону, эстро­генам, минералокортикоидам и др.

Опосредованное влияние гестагенов состоит в торможении циклической секреции гонадотропинов, что приводит к уменьшению выработки эстроге­нов яичниками, а также в активирующем действии на 17Р-гидроксистероид-дегидрогеназу, обеспечивающую конверсию Е₂ в Е, и сульфотрансферазу, способствующую превращению эстрона в неактивную сульфатную форму (см. рис. 5). Иными словами, гестагены, воздействуя на энзимы молочной железы, опосредованно обеспечивают антиэстрогенный эффект.

В гинекологической практике гестагены в качестве препаратов первого выбора применяются в комплексном лечении ряда патологических состояний, чаще всего сочетающихся с патологией молочных желез (фибромиома, эндо-метриоз, гиперплазия эндометрия, ДМК и др.). В связи с этим чрезвычайно важным является правильный подход к выбору препарата, режимов его назна­чения и путей введения.

На сегодняшний день в арсенале врача имеется достаточно большой выбор препаратов, оказывающих прогестагенное действие. Это и естественный прогес­терон, как в микронизированной форме для перорального применения (Утроже-стан), так и в виде геля для местного применения (Прожестожель), и синтетиче­ские прогестины как норстероидного, так и прогестеронового типа. При выборе прогестагена следует, прежде всего, учитывать все многообразие его биологиче­ских эффектов, определяемое в значительной степени химической структурой, что более детально изложено в соответствующем разделе этой книги.

При выборе гестагенов для назначения пациенткам с ДЗМЖ мы в своей практике отдаем предпочтение прогестагену с селективным прогестероновым действием (дуфастон), при этом дозы и режимы его применения определяют­ся имеющейся у пациентки гинекологической патологией.

Глава 8. Дисгормональные заболевания молочных желез 177

С точки зрения воздействия прогестерона непосредственно на молочную железу, чрезвычайно актуальным является его локальное применение в виде геля (Прожестожель). Преимущества использования такого рода терапии оп­ределяет подкожное расположение молочной железы.

Местное назначение геля прогестерона в высоких дозах способствует сни­
жению пролиферации нормальных эпителиальных клеток МЖ прежде всего
за счет его антиэстрогенного действия и особенно перспективно с учетом ло­
кального гормоногенеза в молочной железе (см. рис. 5). >.

Накожные аппликации прожестожеля применяют с целью повышения кон­центрации натурального прогестерона в тканях молочной железы. Воздейст­вуя локально на состояние эпителия и сосудистой сети МЖ, прожестожель практически не влияет на уровень прогестерона в плазме крови, а концентра­ция гормона в ткани МЖ в 10 раз превышает соответствующие показатели в системном кровотоке. Это позволяет уменьшить по сравнению с перораль-ным путем введения необходимую дозу препарата.

Прожестожель назначается по 2,5 г геля на кожу каждой молочной желе­зы 1 или 2 раза в день в непрерывном режиме или с 16-го по 25-й дни менст­руального цикла и чаще всего используется при мастодинии и масталгии, независимо от того, являются ли они клиническими проявлениями ДЗМЖ или же развиваются в качестве побочного действия приема гормональных препаратов (оральные контрацептивы, гормонозаместительная терапия и др.).

Отдельно следует остановиться на применении гормональной контрацеп­ции у пациенток с ДЗМЖ. Принципиальным является преимущественное ис­пользование в таких случаях низкодозированных препаратов. Если в отноше­нии высокодозированных КОК высказывается предположение о возможности неблагоприятного воздействия их на молочную железу, то относительно низ­кодозированных — считается установленным, что, снижая частоту доброка­чественных заболеваний молочных желез, гормональные контрацептивы уменьшают риск развития рака молочной железы в 2 раза (Савельева И.С., 1999). В США, например, применение гормональных контрацептивов ежегод­но предупреждает госпитализацию по поводу мастопатии 20 000 женщин (Gompel A. et al., 2000).

Наиболее часто применяемые оральные контрацептивы (Логест, Силест, Фемоден и др.) существенно отличаются по входящему в их состав гестаген-ному компоненту. Гестагены нового поколения (гестоден, норгестимат, дие-ногест) позволили улучшить переносимость пероральных контрацептивов при сохранении их высокой контрацептивной надежности.

Относительно воздействия на молочную железу, особый интерес представ­ляет диеногест — гестаген, входящий в состав препарата Жанин, отличающий­ся от других 19-норстероидов высокой избирательностью взаимодействия с прогестероновыми рецепторами и оказывающий селективное гестагенное дей­ствие без других побочных гормональных и антигормональных эффектов

178 Эндокринная гинекология

(Oettell M., 2002). В отношении данного контингента пациенток чрезвычай­ную клиническую важность представляют выраженные антипролифератив-ные свойства диеногеста, выявленные на этапе преклинических исследований в ходе воздействия низких доз его на клетки рака молочной железы (Oettell M., 2002). Это дает основания считать Жанин контрацептивом первого выбора для женщин с ДЗМЖ.

Упомянутые группы медикаментозных средств с указанием доз и режимов
их применения обобщены в таблице 6. . ;^

Определяя тактику ведения пациенток с ДЗМЖ, следует подчеркнуть чрез­вычайную важность согласованного взаимодействия специалистов разных специальностей, что представлено в виде алгоритма на рисунке 14.

Рисунок 14. Схема целесообразного взаимодействия врачей различных специальностей при обследовании больных с ДЗМЖ

Только такое взаимодействие может обеспечить, с одной стороны, выявле­ние причинно-следственных взаимоотношений в развитии данной патологии, особенно в случаях сочетания ее с гинекологическими заболеваниями и, соот­ветственно, назначение индивидуализированной патогенетической терапии, а с другой — максимально учесть онкориск и обеспечить своевременное хи­рургическое лечение.