Семиология и синдромология

Основным клиническим проявлением БИК является в первую очередь диспластическое ожирение («кушингоидное»), которое наблюдается у всех больных и характеризуется своеобразным перераспределением жировой клетчатки – избыточное отложение жира отмечается в верхней половине туловища при сравнительно тонких конечностях (мышечная атрофия).

Характерны багрово-синюшные пятна, локализующиеся на лице и груди. Кожа туловища бледная и тусклая. На коже плеч, предплечий (особенно разгибательной поверхности), поясницы, ягодиц, бедер, голеней появляется мраморный рисунок, который нередко переходит в диффузную цианотическую эритему. Кожа истончается, становится дряблой, довольно легко собирается в мелкие складки, которые медленно расправляются.

Одна из постоянных жалоб лиц, страдающих болезнью Иценко-Кушинга – мышечная слабость, которая развивается вследствие гипокалиемии, а также катаболического и антианаболического влияния глюкокортикоидов, что проявляется снижением количества аминокислот в мышцах и уменьшением включения меченых аминокислот в белки мышц.

Распад белка мышц сопровождается повышением уровня аминокислот в крови и увеличением глюконеогенеза в печени. Атрофия мышц - уменьшение объема мышечной массы, сопровождающееся снижением тонуса мускулатуры и силы мышц, особенно ягодичных и бедренных («скошенные ягодицы») – типичный признак синдрома Иценко-Кушинга.

Также наблюдается атрофия мышц передней брюшной стенки («лягушачий живот»), со временем возникают грыжевые выпячивания по белой линии живота. Мышечная слабость бывает настолько выраженной (миопатия), что больные без посторонней помощи не могут встать со стула.

Типичны очаговые атрофические полосы – стрии (striae cutis destense). По данным Т. И. Михайленко, атрофические полосы наблюдаются у 95-100% больных. Они располагаются чаще симметрично, возникают в местах, богатых жировой тканью, таких, как живот, бедра, ягодицы, молочные железы, плечи. В механизме их возникновения основную роль играют нарушения белкового обмена. Вместе с тем не исключается и механический фактор растягивания кожи.

Стрии представляют собой линейные или извитые полосы шириной 0,1-2 см, длиной 5-10 см и более. На всем протяжении полос видны мелкие складки и бороздки. Вскоре после образования они имеют синевато-розовую или синюю окраску, в дальнейшем полосы становятся серовато-белыми, при обострении основного заболевания они снова приобретают сине-багровую окраску. Стрии сохраняются длительно.

Одним из постоянных признаков болезни Иценко-Кушинга является артериальная гипертензия, обычно умеренная, но нередко протекающая с повышением САД до 220-225 мм рт. ст. и ДАД до 130-145 мм рт. ст. Задержка натрия, вызванная избытком кортизола, является одной из причин гипертензии.

Для заболевших в детском возрасте характерно отставание в росте. Нарушение углеводного обмена у больных БИК связано с усилением процессов глюконеогенеза, что клинически проявляется симптомами сахарного диабета, отмечается резистентность к инсулину, но кетоацидоз развивается редко.

Частым, но не постоянным симптомом Иценко — Кушинга болезни у женщин является нарушение менструального цикла, у мужчин обычно снижается половая потенция.

Характерен гирсутизм – избыточное оволосение у женщин; рост усов, бороды, оволосение на груди и лобке по мужскому типу. Незначительное оволосение, которое более характерно для БИК, обусловлено умеренным повышением образования андрогенов гиперплазированной корой надпочечников, тогда как значительное – избытком андрогенов, образование которых резко увеличено при опухолях надпочечника и других опухолях, секретирующих андрогены (опухоли яичников).

Истинный вирилизм (значительное оволосение на лице и туловище, выпадение волос на голове, вплоть до появления “лысины”, низкий тембр голоса и гипертрофия клитора) характерен не для болезни Иценко-Кушинга, а для опухоли (часто злокачественной) коры надпочечников. Избыток андрогенов и кортизола приводит к угнетению гонадотропной функции гипофиза, что сопровождается нарушением половой функции.

Остеопороз – один из постоянных признаков заболевания, являющийся причиной болей в позвоночнике и костях. Он может приводить к спонтанным переломам ребер, позвонков и реже длинных трубчатых костей. Тяжелые формы остеопороза сопровождаются снижением высоты тел позвонков и уменьшением роста больного, нередко снижение роста больного достигает 10-15 см и иногда до 20 см.

Считается, что катаболическое действие глюкокортикоидов приводит к уменьшению белковой матрицы кости, снижается содержание в кости органического вещества и его компонентов (коллаген и мукополисахариды). Уменьшая синтез коллагена и тем самым образование матрицы костной ткани, кортизол стимулирует резорбцию кальция из кости. Наряду с этим снижается всасывание кальция в кишечнике и увеличивается его потеря с мочой (гиперкальциурия). Кроме того, кортизол оказывает влияние на кальциевый обмен через угнетение конверсии в почках 25-гидроксивитамина D в 1,25 – дигидроксивитамин D, который является более активным тканевым метаболитом или биологически активным витамином D.

У небольшой части пациентов (10-20%) встречается стероидный сахарный диабет. Заболевание характеризуется длительным сохранением нормальной концентрации инсулина в крови. Течение вторичного диабета довольно легкое, он хорошо компенсирован на фоне диетотерапии и назначения пероральных ССП.

Лабораторные признаки БИК могут быть косвенными и прямыми. К косвенным признакам относят лейкоцитоз со сдвигом формулы крови влево, анэозинофилию, гипокалиемию, щелочную реакцию мочи.

Прямыми признаками гиперкортицизма являются повышение суточной секреции 17-оксикортикостероидов (кортизола, кортизона и их метаболитов), нейтральных 17-кетостероидов (дегидроэпиандростерона, андростерона, этиохоланолона), а также повышение концентрации кортизола и АКТТ в крови. Скорость образования кортизола корой надпочечников при БИК увеличивается в 4-5 раз. Отмечаются нарушения ритмичности их суточной секреции. Уровень АКТГ и кортикостероидов повышается в плазме крови к вечеру, максимальный подъем его наблюдается ночью и минимальный — в утренние часы. Выделение 17-ОКС с мочой в ночное время преобладает над их выделением в утренние часы.

Рентгенологическое выявление остеопороза является еще одним указанием на возможность болезни или синдрома Иценко — Кушинга. Остеопороз поясничных позвонков сопровождается уплощением и деформацией их тел («рыбьи» позвонки).

Определяемое у 10% больных БИК увеличение турецкого седла характерно для большой аденомы гипофиза. Чаще рентгенологические признаки бывают минимальными и заключаются в деформации спинки турецкого седла и выбухании его дна, что косвенно указывает на наличие микроаденомы гипофиза. Рост и дифференцировка скелета у детей с БИК отстают в среднем на 3 года от паспортного возраста.

В активной стадии болезни наблюдаются повышение концентрации фибриногена, снижение фибринолитической активности крови с одновременной гипергепаринемией, что является причиной развития геморрагических осложнений. Нередки гиперхолестеринемия, гипоальбуминемия, гиперглобулинемия, гипернатриемия, гиперхлоремия, гипокалиемия.

Отмечается гипофосфатемия, снижена активность щелочной фосфатазы — один из факторов развития остеопороза. Часто регистрируются нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), гипергликемия, глюкозурия.

В моче появляются белок, эритроциты, гиалиновые и зернистые цилиндры.

В качестве скрининговых тестов показаны:

1) Определение суточной экскреции свободного кортизола с мочой.

2) Малая дексаметазоновая проба (определение кортизола в сыворотке крови до и после приема дексаметазона). В норме после назначения дексаметазона уровень кортизола снижается более чем в два раза. При любом варианте гиперкортицизма уровень кортизола либо останется прежним, либо растет.

3) МРТ для выявления аденомы гипофиза.

4) КТ или МРТ надпочечников.

Основными методами лечения БИК считаются нейрохирургическое лечение и лучевая терапия (протонотерапия, дистанционная гамма–терапия - ДГТ).
Хирургическое лечение:
- транссфеноидальная аденомэктомия (самостоятельный метод терапии);
- адреналэктомия (одно– или двустороняя; используется в комбинации с лучевой терапией).
Лучевая терапия:
- протонотерапия–радиохирургия (самостоятельный метод или в комбинации с адреналэктомией);
- ДГТ (используется как дополнение к аденомэктомии при неполном удалении опухоли, продолженном росте, атипии клеток и наличии митозов в удаленной аденоме).
Курсовая доза у гамма-терапии составляет 4500—5000 рад. Протонотерапию (стереотаксическое облучение гипофиза узким протонным пучком) проводят одномоментно в дозе 4000—9000 рад.
В ряде случаев в качестве лучевой терапии можно использовать имплантацию в область аденогипофиза стереотаксическим способом 90Y или 198Аи.

Нейрохирургическая аденомэктомия чаще всего используется как самостоятельный метод лечения. Облучение гипофиза протонным пучком, так называемая радиохирургия, может использоваться как самостоятельный метод лечения или в комбинации с адреналэктомией.
При решении вопроса о выборе метода лечения учитывается визуализация опухоли гипофиза по МРТ и КТ, а также тяжесть заболевания.
В настоящее время как первичному методу лечения БИК предпочтение отдают микрохирургической операции. Преимуществом оперативного вмешательства является быстрое наступление клинического эффекта.
Медикаментозная терапия заключается в применении препаратов, подавляющих секрецию АКТГ (центрального действия: вещества дофаминергического действия - парлодел, бромокриптин; антисеротониновые ГАМК-ергические препараты – перитол, дезерил) и блокаторов биосинтеза стероидных гормонов в надпочечниках.

Последние подразделяют на средства, которые блокируют биосинтез кортикостероидов и вызывают деструкцию кортикальных клеток (производные орто-пара-дифенилдихлорэтана - хлодитан) и те, которые блокируют только синтез стероидных гормонов (производные аминоглютетимида, метопирон, трилостан).

Считается, что комбинированная терапия бромокриптином и аминоглютетимидом приводит к значительному снижению функции надпочечников у больных с БИК.

Терапию препаратами, блокирующими биосинтез стероидов в надпочечниках, иногда сочетают с назначением препаратов центрального действия, подавляющих секрецию АКТГ.

Длительность медикаментозной терапии зависит от клинических задач. Как правило, это подготовка к радикальным методам лечения БИК – аденомэктомии, адреналэктомии, лучевой терапии. Медикаментозная терапия используется и как дополнение после лучевой терапии для достижения более быстрой компенсации обменных нарушений, т.к. как эффект этого вида лечения развивается через 6–12 месяцев. Назначение блокаторов функции коры надпочечников в качестве предоперационной подготовки улучшает течение послеоперационного периода.

На фоне лечения основного заболевания обязательно проводится симптоматическая терапия:

– гипотензивные лекарственные средствами (ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, верошпирон);

– калия хлорид;

– сахароснижающие препараты (в случае необходимости);

– средства для лечения остеопороза (препараты, снижающие резорбцию костной ткани – кальцитонины) и бисфосфонаты (этидронат-ксидифон, памидронат, клодронат); активные формы витамина D; препараты, стимулирующие костеобразование, анаболические стероиды;

– антидепрессанты, транквилизаторы (при необходимости).

Литература

1. Справочник Харрисона по внутренним болезням. – М., «Практика», 2001.

2. Теппермен Дж. Эндокринология и метаболизм. М. : Мир, 1993.

3. Алгоритмы диагностики и лечения болезней эндокринной системы. – Под ред. И.И.Дедова. – Москва, 1995. – 256 с.

4. Анешин Б.В., Губский В.И. Гипоталамус и щитовидная железа. – М., 1983.

5. Балаболкин М.И. Сахарный диабет. – М.: Медицина, 1994.

6. Бринк С. Эндокринология (пер. с англ). - М., 1999. - С. 777-802.

7.Данн Д. Почечная эндокринология. – М.: Мир, 1987.

8. Дедов И.И., Фадеев В.В. Введение в диабетологию. М., 1998. - С. 15-18.

9. Древаль А. В. Сахарный диабет и другие эндокринопатии поджелудочной железы (лекции). МОНИКИ. – М., 2001.

10. МакДермотт Т. Секреты эндокринологии. – М., Издательство «БИНОМ», 1998.

11. Опухоли гипофиза и хиазмально-селлярной области. – Под ред. Б.А.Самоткина, В.А.Хилько. – М.: Медицина, 1985.

12. Старкова Н.Т. Клиническая эндокринология. - М., Медицина, 1992 г.

13. Шхвацабая Н.К. Гиперальдостеронизм и артериальная гипертония. – М.: Медицина, 1984.

14. Эндокринология и метаболизм. В 2-х томах. Под ред. Ф. Фелинга. Пер. с англ. – Москва, 1987.

15. Edelman S.V, Henry R.R. Diagnosis and management of type II diabetes, 1998, PCI, chapter 7: Oral agents.

16. European Diabetes Policy A Desktop Guide to Type 2 Diabetes Mellitus, Group 1998-1999 .

17. Rotti E., Braverman L.E. Iodine excess and thyroid function. In: The thyroid and iodine. Merck European Thyroid Symposium. Warsaw, 1996.

18. Sawin C.T. Thyroid disease in older persons. In: Diseases of the thyroid / Ed. E. Braverman / Humana Press, Totowa New Jersey, 1997. – P.103-124.

19. Дифференциальный диагноз. Справочное пособие для врачей. Э.Т.Рэфэри, Э.Лим. Перевод с англ. - МЕДПРЕСС-ИНФОРМ. М., 2005 г.

Приложения.

Приложение 1.