Врожденные гипосоматотропизм (гипофизарная карликовость) у собак и кошек

Этиология и патогенез

Любой дефект в системе гипоталамуса-передней доли гипофиза и нарушение онтогенеза гипофиза может привести к изолированной или сочетанной недостаточности гормонов гипофиза. Врожденный гипосоматотропизм, определенно, является наиболее ярким примером недостаточности гормонов гипофиза (Kooistra, 2010). Врожденные гипосоматотропизм или гипофизарная карликовость – давно известное аутосомно-рецессивное нарушение у немецких овчарок и карельских медвежьих собак (Andresen and Willeberg, 1976 and 1977). Исследования родословных, проведенные Андерсеном в 1978 г, показали, что мутация появилась примерно в 1940 г или даже раньше. Показано, что несколько собак-чемпионов были носителями генетического дефекта, что стало одной из причин широкого распространения этого нарушения по всему миру (Andresen, 1978; Nicholas, 1978; Voorbij and Kooistra, 2009; Kooistra, 2010). Полагают, что генетический дефект у карельских медвежьих собак аналогичен дефекту у немецких овчарок, так как две эти породы скрещивались в Финляндии в 1940 гг (Andresen and Willeberg, 1976). Сходная ситуация наблюдается с волчьими собаками Сарлоса и чехословацкой волчьей собакой, у которых также известна гипофизарная карликовость и при выведении которых использовали немецких овчарок. Возможно, что дефект присутствует и у других пород, в выведении которых участвовали немецкие овчарки-носители. Например, недостаточность ГР описана в помете веймаранеров; однако три поколения назад имела место случайная вязка с немецкой овчаркой (Rothetal, 1980).

Изначально полагалось, что гормональная недостаточность развивается в результате атрофии передней доли гипофиза из-за сдавливания кистой. Такие кисты могут развиться из остатков дистального краниофарингеального протока (кармана Ратке), которые в норме исчезают к рождению. Иногда они увеличиваются, давят на воронку гипофиза, портальную систему гипофиза, срединное возвышение или дистальную часть, вызывая атрофию гипофиза вследствие сдавливания и нарушения кровоснабжения. Разрыв крупных кист и излитие их белкового содержимого может привести к воспалению, последующему фиброзу и ослаблению функции гипофиза. Остатки кист встречаются относительно часто и описаны у многих пород. Чаще всего они мелкие и не имеют клинического значения (Capen, 2007). Дальнейшие исследования показали, что нарушение развития при карликовости немецких овчарок отличается от такового при остатках краниофарингеального протока. У немецких овчарок с очень мелкими кистами обнаруживалась сильная гипоплазия передней доли гипофиза, вряд ли связанная с атрофией вследствие сдавливания. У некоторых карликовых животных кист нет совсем (Kooistra et al, 1998; Hamann et al, 1999; Kooistra et al, 2000a). В соответствии с современными представлениями, гипофизарная карликовость у немецких овчарок (как и у карельских медвежьих собак и волчьих собак Сарлоса) вызвана нарушением дифференциации орофарингеальной эктодермы кармана Ратке в нормальные гормоносекретирующие клетки дистальной части. В последующем может накапливаться белковый материал, способный привести к кистозным изменениям и скоплению воды. Данное предположение согласуется с наблюдаемым увеличением кист со временем (рис. 2-6). Таким образом, формирование кист, скорее всего, является следствием, а не причиной гипофизарной карликовости (Kooistra et al, 1998; Kooistra et al, 2000a; Capen, 2007).

Обнаруженное нарушение секреторной способности других клеток гипофиза, наряду с соматотропными, согласуется с гипотезой о сложном нарушении клеточной дифференциации. Kooistra, et al. (2000a) изучали высвобождение ГР, ТСГ, пролактина, ФСГ, ЛГ и АКТГ в ходе комбинированной пробы для оценки функции гипофиза с использованием четырех рилизинг-гормонов (РГГР, ТРГ, гонадотропин-рилизинг-гормона [ГнРГ] и кортикостероид-рилизинг-гормона [КРГ]) в группе из восьми немецких овчарок карликового размера. Базальные концентрации ГР, ТСГ и пролактина были значительно ниже, чем у здоровых контролей, и не изменялись при стимуляции. Концентрации базального ЛГ были такими же, как у контрольных животных; однако стимуляция была гораздо менее выраженной. Что касается ФСГ, было обнаружено очевидное половое различие. У кобелей карликового размера базальная концентрация ФСГ и концентрация после стимуляции были необнаружимо малыми; у сук карликового размера базальные концентрации ФСГ были измеримы, однако несколько ниже, чем у контрольных сук такого же возраста, а после стимуляции наблюдалось лишь незначительное повышение. Базальные концентрации АКТГ и концентрации АКТГ после стимуляции не отличались от таковых у контрольных животных (рис. 2-7 и 2-8). В целом, у немецких овчарок была показана сочетанная недостаточность ГР, ТСГ и пролактина, а также нарушение высвобождения гонадотропинов. И наоборот, секреция АКТГ была сохранена (Kooistra et al, 2000a).

За последнее десятилетие проведены обширные исследования по поиску лежащего в основе дефекта, главным образом в Утрехтском Университете. Дифференциацию клеточных линий гипофиза и основные транскрипционные факторы см. на рис. 2-2. Как упоминалось ранее, мутации в генах POU1F1 (или PIT1) и PROP1 относятся к наиболее частым дефектам, связанным с недостаточностью гормонов гипофиза у людей. Таким образом, представлялось обоснованным изучить возможные дефекты этих двух генов у немецких овчарок. Однако ген, кодирующий транскрипционный фактор POU1F1 (или PIT1) был первым, который исключили из списка генов-кандидатов гипофизарной карликовости. Это согласовалось с описанными ранее гормональными исследованиями, так как дефект в гене POU1F1 вызывал недостаточность только ГР, ТСГ и пролактина, в то время как секреция ЛГ, ФСГ и АКТГ оставалась нормальной (Lantinga-van Leeuwen et al 2000a; Kooistra et al 2000a). В принципе, мутация гена PROP1 могла бы привести к фенотипу карликовости у немецких овчарок, так как дефект вызывает сочетанную недостаточность ГР, ТСГ, пролактина, ЛГ и ФСГ. Однако PROP1 также был исключен из генов-кандидатов (Lantingavan Leeuwen et al 2000b). В последующем были изучены факторы, действующие на более ранних стадиях развития гипофиза. Ген LHX4 также исключили из списка кандидатов, как и ген рецептора фактора, ингибирующего лейкоз (ФИЛ). ФИЛ – плейотропный цитокин, играющий большую роль в онтогенезе передней доли гипофиза (Van Oost et al, 2002; Hanson et al, 2006). Позднее поиски увенчались успехом и был обнаружен дефект в гене LHX3 (Voorbij et al, 2011). LHX3 – член семейства транскрипционных факторов (гомеодоменное семейство LIM), имеющий решающее значение для специализации клеток во время эмбрионального развития и необходимый для развития гипофиза и нервной системы. У людей дефекты гена LHX3 связаны с сочетанной гормональной недостаточностью (при этом секреция АКТГ обычно сохраняется); это очень сходно с результатами исследования карликовых немецких овчарок. В настоящее время в Утрехтском университете и нескольких других лабораториях применяется генетический тест, позволяющий диагностировать гипофизарную карликовость и выявить носителей этой мутации.

РИС. 2-6. A, Результат компьютерной томографии (КТ) с контрастом 6-месячной немецкой овчарки карликового размера с гипофизом нормальных размеров (высота 3,6 мм, ширина 4,3 мм), но рентгенопрозрачной областью, обусловленной кистой (стрелка). B, В возрасте 3 лет гипофиз увеличен (высота 6,5 мм, ширина 5,4 мм), в большей части отсутствует усиление контраста из-за кисты. (Воспроизведено с разрешения из публикации: Meij BP, et al Hypothalamus-pituitary system In Rijnberk A, Kooistra HS, editors: Clinical endocrinology of dogs and cats, ed 2, Hannover, 2010, Schlutersche)

У собак возможны другие нарушения системы РГГР-ГР-ИФР-1; однако исследований не проводилось. Randolph, et al. (1990) описали двух немецких овчарок из одного помета с остановкой роста в первые недели или месяцы жизни, однако в последующем растущих в устойчивом темпе и достигших нормального размера к годовалому возрасту. Функциональные исследования не показали каких-либо гормональных нарушений. Интересно отметить, что два других щенка из того же помета подверглись эутаназии в молодом возрасте; у них была обнаружена гипоплазия передней доли гипофиза и сниженное число клеток. Авторы предположили, что задержка роста двух выживших собак могла представлять собой один из полюсов спектра клинических проявлений гипофизарной карликовости у немецких овчарок. Miiller-Peddinghaus, et al. (1980) описали карликовую немецкую овчарку с высокой концентрацией ГР и очень низкой концентрацией ИФР-1, что типично для болезни Ларона (нечувствительности к ГР) у людей. Сходных случаев до настоящего времени не описано.

Врожденный гипосоматотропизм описан также у кошек (Donaldson et al 2008); но по-видимому, он крайне редок.

ГР (мкг/л)		Пролактин (мкг/л)
	Время, мин.		Время, мин.
ТСГ (мкг/л)		ЛГ (мкг/л)
	Время, мин.		Время, мин.
	АКТГ (мкг/л)
		Время, мин.

РИС. 2-7.Результаты комбинированного исследования функции передней доли гипофиза (среднее и стандартная ошибка среднего [СОС]) у восьми немецких овчарок с карликовостью (o) и восьми здоровых взрослых биглей (•). Линии, показывающие СОС у немецких овчарок карликового размера, изображены только в случаях, когда они превышают размер символов. (Воспроизведено с разрешения из публикации: Kooistra HS, et ah Combined pituitary hormone deficiency in German Shepherd dogs with dwarfism, Domest Anim Endocrinol 19[3]:177-190,2000.)

АКГТ, адренокортикотропный гормон; ГР, гормон роста; ЛГ, лютеинизирующий гормон; ТСГ, тиреостимулирующий гормон.

ФСГ (Ед./л)	суки	ФСГ (Ед./л)	кобели
	Время, мин.		Время, мин.

РИС. 2-8. концентрации фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в плазме, базальные и после стимуляции, у трех сук и четырех кобелей немецкой овчарки с карликовостью (о) и двух здоровых сук и кобелей бигля такого же возраста (•).

ФСГ, фолликулостимулирующий гормон.

(Воспроизведено с разрешения из публикации: Kooistra HS, et al.: Combined pituitary hormone defciency in German Shepherd dogs with dwarfism DomestAnim Endocrinol 19[3].171-1%, 2000.)

Порода, пол, возраст

Гипофизарная карликовость встречается преимущественно у немецких овчарок, хотя также описана у карельских медвежьих собак, волчьих собак Сарлоса и чехословацких волчьих собак. Генетический дефект у немецких овчарок был установлен недавно (Voorbij et al, 2011); по-видимому, он идентичен дефекту у карельских медвежьих собак и волчьих собак, при выведении которых использовалась немецкая овчарка. Уже давно известно, что заболевание немецких овчарок и карельских медвежьих собак наследуется по аутосомно-рецессивному типу (Andresen and Willeberg, 1976 and 1977). Гипофизарная карликовость описана также у веймаранеров, шпицев, карликовых пинчеров, золотистых ретриверов, лабрадор-ретриверов и у кошек. Исследований по выявлению дефектного гена у этих пород не проводилось. Половая предрасположенность, по-видимому, отсутствует.