Нейрохимические процессы болевого возбуждения

В механизмах передачи болевых сигналов от периферических рецепторов до мозговых центров участвуют различные биологически активные вещества, выполняющие роль синаптических нейромедиаторов и модуляторов. Первый этапом, где химические вещества играют роль в фор­мировании болевых сигналов, являются периферические ноцицепторы. Как указывалось выше, возбуждение болевых рецепторов основано на двух различных механизмах деполяризации их мембраны: механическая деформация для механоноцицепторов и воздействие химических веществ для хемоноцицепторов. Первыми изученными химическими веществами, которые стимулируют хемоноцицепторы и при введении в организм вызывают ощущение боли, были нейромедиаторы — ацетилхолин, норадреналин, серотонин, а также неко­торые химические элементы, например калий, изменяющий возбу­димость мембраны нервного волокна. Кроме того, стимулируют ноцицепторы вещества, постоянно присутствующие в тканях, количество которых резко увеличивается при нарушении окислительных процес­сов. К таким веществам относятся гистамин, серотонин, простагландины Е, кинины, вещество Р.

Следующим этапом в передаче болевых сигналов являются ней­роны задних рогов спинного мозга. Здесь специализированным ме­диатором, передающим сигналы от периферических болевых рецеп­торов в центральные отделы нервной системы, является нейропептид, относящийся к семейству так называемых тахикининов, и названный веществом Р.Оно выделяется первичными аффе­рентными нервными волокнами и вызывает деполяризацию всех вы­сокопороговых ноцицептивных нейронов заднего рога спинного мозга. Эта деполяризация может сохраняться некоторое время после пре­кращения болевой стимуляции. Вещество Р очень широко распространено в головном мозге. Оно может, подобно гормонам, выделяться из нервных терминалей в цереброспинальную жидкость и влиять на нейроны различных областей мозга.

В механизмах ноцицептивного возбуждения большое значение имеет и другое алгогенное вещество - брадикинин.Показано, что при бо­левом раздражении количество брадикинина увеличивается в коже, в пульпе зуба, в слюнной железе, нервных узлах. В ЦНС брадикинин возбуждает нейроны задних рогов и мотонейро­ны передних рогов спинного мозга, нейроны синего пятна.

Кинины— сложные белковоподобные соединения — полипептиды, называемые иногда кинин-гормонами, или местными гормонами. К кининам, непосредственно связанным с проблемой боли, относятся в первую очередь брадикинин, каллидин, а также и энтеротоксин, известный под названием субстанции Р. Кинины обладают чрезвычайно сильным действием на животный организм. Они расширяют сосуды, увеличивают скорость кровотока, снижают кровяное давление и, что особенно важно, вызывают боль при соприкосновении с химиорецепторами.
Вещества эти обнаруживаются в ядах некоторых змей, пчел, ос, скорпионов. Они образуются в плазме в процессе свертывания крови, содержатся в коже, железах, воспалительных эксудатах и т.д. Происхождение кининов довольно сложное. В крови содержатся предшественники кининов — кининогены. Под влиянием специфических ферментов — калликреинов — кининогены превращаются в кинины. В нормальных физиологических условиях кинины быстро разрушаются особыми ферментами — кининазами.

Наибольший интерес для проблемы боли представляет брадикинин. Это — нонапептид, т.е. девятичленный пептид, в состав которого входит пять аминокислот: серин, глицин, фенилаланин, пролин и аргинин. Содержание брадикинина в плазме крови ничтожно. Не совсем ясно, какой цели служит брадикинин в организме, но тот факт, что он постоянно содержится в моче, говорит о его физиологической роли. Значение брадикинина в возникновении болевого ощущения не вызывает в настоящее время сомнений.

Другой болетворный кинин — каллидин — состоит из десяти аминокислот. Это — декапептид. В моче каллидин отсутствует, так как быстро превращается в брадикинин. Брадикинин оказывает сильное влияние на сосудистую систему. В этом отношении он во много раз активнее гистамина. Как и гистамин, брадикинин резко повышает проницаемость сосудов. Если его ввести в толщу кожи, почти сразу возникает выраженный отек. Среди всех известных сосудорасширяющих веществ брадикинин является наиболее мощным. Но особенно сильно действует он на болевые рецепторы. Достаточно ввести в сонную артерию 0,5 мкг брадикинина, чтобы вызвать сильнейшую боль сначала в области щитовидной железы, затем в челюстях, висках и наружном ухе. Как правило, особо острую боль испытывает человек, если ему вводят брадикинин в артерию. Введение в вену не столь эффективно, боль в этих случаях не так сильна и длится недолго. Мучительные боли возникают при образовании брадикинина и каллидина в воспалительных очагах. По-видимому, боль, которую мы испытываем при различных видах воспаления, связана с образованием кининов.

Образование и распад кининов в человеческом организме тесным образом связаны с системой свертывания крови. Кининогены, предшественники кининов — белки, образующиеся в печени,— можно выделить из крови и тканей человека, а также всех видов животных, за исключением птиц. В плазме крови они содержатся в альфа-2-глобулиновой фракции. Под влиянием фермента калликреина кининогены превращаются в кинины. Однако активный калликреин в крови отсутствует. В плазме он находится в неактивной форме (калликреиноген), которая превращается в калликреин под влиянием одного из многочисленных факторов (фактора Хагемана), участвующих в сложном процессе свертывания крови. У животных, у которых фактор Хагемана отсутствует (например, у собаки), кинины при соприкосновении плазмы со стеклом не образуются. Таким образом, кинины (брадикинин, каллидин и некоторые другие полипептиды) — вещества, вызывающие боль (PPS — pain promoting Substances),— начинают свою жизнь в организме в ту минуту, когда звучит первый звонок, возвещающий о мобилизации свертывающей системы крови в сосудах или тканях, подвергшихся травме, удару, ранению, ожогу и т.д. Но оказывается, что образование их связано не только со свертыванием крови, но и с растворением образовавшихся сгустков фибрина. Фермент, растворяющий фибрин,— плазмин — также принимает участие в образовании кининов, активируя калликреиноген и превращая его в калликреин. Почти тотчас же, когда целость тканей нарушается и кровь приходит в соприкосновение с участком, где только что произошла тканевая катастрофа — в одних случаях ограниченная, в других обширная, начинается цепная реакция мобилизации кининообразующих факторов. Она протекает медленно, исподволь. Максимальное количество кининов обнаруживается лишь через 15— 30 мин. И постепенно, по мере изменения химизма тканей, начинает усиливаться болевое ощущение. Требуется какое-то время для того, чтобы оно достигло вершины. Люис показал, что воспаление, сопровождающееся болью, проходит в своем развитии две стадии. В первой накапливаются гистамин, серотонин, частично ацетилхолин, во второй — кинины. При этом гистамин способствует активированию кининовой системы. Гистаминовая боль как бы переходит в кининовую. Эстафета переходит от одного алгогенного вещества к другому. Боль порождает боль.

В ЦНС присутствует нейромедиатор соматостатин.Он обнаружен в клетках заднего рога и в нервных терминалях, идущих к нейронам заднего рога спинного мозга, а также в волокнах студенистого вещества тригеминального ядра. Пред­полагается, что соматостатин действует как нейротрансмиттер при проведении болевых сигналов.

Большой интерес в развитии острого и хронического болевого синдрома вызывают простагландины (ПГ).К простагландинам от­носится группа биологически активных веществ, являющихся произ­водными арахидоновой кислоты - полиненасыщенной жирной кисло­ты с 20 атомами углерода, входящей в состав клеточных мембран. Продуктами метаболизма арахидоновой кислоты являются тромбоксан, простациклин и разные гидроксилированные жирные кислоты. Эти вещества обладают местным действием в периферических тка­нях на уровне периферических болевых рецепторов.

Наибольшая интенсивность боли возникает при совместном вве­дении ПГЕ и ПГИ-2, которые, к тому же, являются мощными вазодилататорами, и вместе с различными воспалительными веществами вызывают увеличение сосудистой проницаемости. Предполагается, что в очаге воспаленияПГ могут вызывать гипералгезию,предва­рительно сенсибилизируя периферические болевые рецепторы, на которые оказывают прямое химическое действие местные болевые медиаторыбрадикинин и гистамин. Вещества, которые способству­ют разрушению простагландинов обладают выраженным обезболи­вающим эффектом. К таким относятся ацетилсалициловая кислота, индометацин, и некоторые нестероидные противовоспалительные соединения. Они стимулируют фермент циклооксигеназу, который разрушает простагландины.

Простагландины обнаружены и в ЦНС, где они облегчают про­ведение болевых импульсов, понижая болевой порог нейронов, уча­ствующих в проведении болевых сигналов.

Ниже в таблице представлены основные гуморальные алгогены.

1. Нейротрансмиттеры:
• 5-гидрокситриптамин (5-НТ) - представляет собой наиболее активный медиатор;
• гистамин (наиболее вероятно, что он вызывает скорее зуд, нежели боль).
2. Кинины:
• брадикинин - мощный продуцент боли, способствующий высвобождению простагландинов, усиливающих болевой эффект; является агонистом специфических рецепторов, сопряженных с G-белком;
• каллидин - вызывает аналогичные эффекты.Низкий рН - способствует открытию протонактивируемых катионных каналов ноцицептивных афферентных нейронов.

3. АТФ - стимулирует открытие АТФ-активируемых катионных каналов чувствительных нейронов.

4. Молочная кислота - стимулирует открытие протонактивируемых катионных каналов ноцицептивных афферентных нейронов, является потенциальным медиатором ишемической боли.

5. Ионы К⁺ - стимулируют катионные обменники (К⁺/Н⁺; К⁺/Na⁺); потенциальные медиаторы ишемической боли.

6. Простагландины - непосредственно не вызывают ощущения боли; существенно повышают болевой эффект серотонина (5-НТ) или брадикинина.
Простагландины Е и F (PGE и PGF) высвобождаются при воспалении и тканевой ишемии, повышают чувствительность нервных окончаний по отношению к другим агентам, подавляют активность К⁺-каналов и вызывают раскрытие катионных каналов.

7. Тахикинины - субстанция Р (SP), нейрокинин А (NKA), нейрокинин В (NKB) - широко представлены в центральной и периферической нервной системе; ноцицептивные чувствительные нейроны экспрессируют SP и NKA. Различают 3 типа тахикининовых рецепторов: NK1, NK2 и NK3. SР - агонист NK1, NKА - агонист NK2, NKВ - агонист NK3.

Итак, процесс болевого (ноцицептивного) восприятия и формирования болевого ощущения включает четыре основных компонента:

1. Трансдукцию - процесс, при котором повреждающее воздействие трансформируется в виде электрической активности в свободных неинкапсулированных нервных окончаниях (ноци­цепторах). Их активация происходит либо вследствие прямых механических или термических стимулов, либо под воздействием эндогенных тканевых и плазменных алгогенов, образующихся при травме или воспалении (гистамин, серотонин, простагландины, простациклины, цитокины, ионы К⁺ и Н⁺ , брадикинин).

2. Трансмиссию - проведение возникших импульсов по системе чувствительных нервных волокон и путей в центральную нервную систему (тонкие миелиновые А-дельта и тонкие без­миелиновые С-афференты в составе аксонов спинномозговых ганглиев и задних спинномозго­вых корешков, спиноталамические, спиномезенцефалические и спиноретикулярные пути, иду­щие от нейронов задних рогов спинного мозга к образованиям таламуса и лимбико-ретикуляр­ного комплекса, таламокортикальные пути к соматосенсорным и фронтальной зонам коры го­ловного мозга).

3. Модуляцию - процесс изменения ноцицептивной информации нисходящими, антино­цицептивными влияниями центральной нервной системы, мишенью которых являются пре­имущественно нейроны задних рогов спинного мозга (система воротного контроля, опиоидные и моноаминовые антиноцицептивные системы).

4. Перцепцию - субъективное эмоциональное ощущение, воспринимаемое как боль и формирующееся под воздействием фоновых генетически детерминированных свойств центральной нервной системы и ситуационно меняющихся раздражений с периферии.

В течение последних десятилетий взгляды и представление о медико-биологической сущности боли значительно изменились. Исследования в области патофизиологии показали, что вместе с физиологической болью, т.е. эволюционно-приспособительной реакцией организма на воздействие повреждающего агента, существует и патологическая боль, имеющая дизадаптивное и патогенное значение для организма. К патологической боли относится болевой синдром, продолжающийся более 3-6 месяцев в году, независимо от основной локализации болевого ощущения. Хроническая патологическая боль приводит к специфическим изменениям в периферической и центральной нервной системе, становится самостоятельным патологическим процессом, требующим новых подходов к терапии, результат которой менее всего зависит от определения и ликвидации её первоначальной причины. В процессах усиления боли и ее хронизации принимают участие как периферические – на уровне рецепторов, так и центральные – изменение свойств нейронов механизмы.

Формирование патологической (хронической) боли начинается с усиления потока боле­вой импульсации с периферии и изменения синаптических процессов, осуществляющих пере­дачу ноцицептивной информации.

Вследствие длительного и непрекращающегося тканевого повреждения (воспаления) в тканях происходит накопление алгогенных веществ. В результате происходящих изменений формируется повышенная чувствительность ноцицепторов в месте повреждения, - периферическая сенситизация. Клинически периферическая сенситизация выражается в гиперальгезии, т.е. выражен­ном болевом ощущении при лёгком болевом раздражении и аллоди­нии, - возникновении болевого ощущения при неболевых (например, тактильных) раздраже­ниях.

При продолжительной болевой стимуляции нормальные сенсорные нейроны становятся гипервозбудимыми, в них появляются участки анормальной активности. Это может происхо­дить в нейронах заднекорешкового ганглия и нейронах задних рогов спинного мозга. Возни­кающие деполяризационные процессы ведут к появлению антидромной, т.е. направленной от спинного мозга к ноцицепторам, стимуляции, нарушению аксоплазматического транспорта трофических веществ (фактор роста нерва), выделению в нервных окончаниях нейрогенных алгогенов (нейропептидов): субстанции Р и кальцитонин-ген-родственного пеп­тида, которые значительно усиливают и поддерживают периферическую болевую стимуляцию. Субстанция Р вызывает скопление и дегрануляцию тучных клеток с высвобождением серотонина и гистамина, и, совместно с кальцитонин-ген-родственным пептидом, воздействует на эндотелий кровенос­ных сосудов, высвобождая плазменные алгогены: кинины, окись азота и др. (нейрогенное вос­паление).

Повышенная активность ноцицепторов в условиях периферической сенситизации и ней­рогенного воспаления ведёт к усилению потока импульсов в центральную нервную систему, что неизбежно ведёт к функциональным изменениям в спинном и головном мозге и возникновению центральной сенситизации.

В основе центральной сенситизации лежит усиление активации NMDA рецепторов. Ус­тановлено, что основным нейротранс­миттером, используемым в болепроводящих системах зад­них рогов спинного мозга является аминокислота глута­мат, молекула которого может связы­ваться с несколькими раз­личными классами рецепто­ров. На постсинаптической мембране чувствительных нейронов су­ществует два типа глутаматных рецепторов. В восприятие острой боли наиболее вовлечены AMPA (alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-isoxazole-4-propionic-acid)-рецепторы. В случае физиологической боли взаимодействие глутамата с АМРА-рецепторами ведёт к депо­ляризации мембран нейронов задних рогов спинного мозга и фор­мированию при превышении порога возбуждения потенциала дейст­вия.

При длительной, повторяющейся болевой стимуляции, обеспе­чивающей постоянное и значительное присутствие глутамата в пре­синаптическом пространстве, в постсинаптической мембране проис­ходит активация другого типа рецепторов, NMDA (N-methyl-D-aspartate)-рецеп­торов, что происходит путём вытеснения ионов маг­ния, закрывающих их натриевые и кальцие­вые каналы. Активность NMDA-рецепторных комплексов ведёт к возник­новению следующих фено­менов:

- феномену "взвинчивания" (wind-up phenomen), при кото­ром происходит временная и пространственная суммация воз­буждения, что обеспечивает передачу сигнала боли при зна­чи­тельно меньшем количестве глутамата;

- опиоидной толерантности (устойчивости к действию как эндогенных, так и экзогенных опиатов);

- усиленному поступлению ионов натрия и кальция в аф­ферентные терминали и тело ней­рона.

Под воздействием ионов кальция активируется фермент NO-синтаза и происходит обра­зование окиси азота (NO), короткоживу­щего газа, имеющего свободно-радикальные свойства. Окись азота, диффундируя обратно в пресинаптическое пространство, проникает в пресинапти­ческую мембрану ноцицептора и вызывает, во-первых, опосредованное ингибирование её ка­лиевых каналов, тем самым вы­зывая торпидность к действию эндогенных опиатов, и, во-вто­рых, стимулирует высвобождение субстанции Р, биологически активного химического соедине­ния, выполняющего функцию нейротрансмит­тера. Субстанция Р связывается со специфическими NK-1 (нейроки­нин-1)-рецепторами, акти­вация которых ведёт к повышению кон­центрации ионов кальция внутри клетки, повышению возбудимости постсинаптической мембраны и её стойкой деполяризации.

Повышенная концентрация ионов кальция внутри клетки приводит к нарушениям в экспрессии генов и продукции нехарактерных для физиологических процессов протеинов, например c-fos онкогенного протеина, признанного в настоящее время маркёром патологической боли. C-fos протеин облегчает проведение болевых импульсов и его распространение в высшие отделы центральной нервной системы (таламус), способствует значительному расширению бо­левого ощу­щения за пределы дерматома первоначального периферического по­ражения. Повышенное выделение глутамата в пресинаптическое пространство, длительная актив­ность NMDA-рецепторов, образова­ние окиси азота и c-fos онкогенного протеина, другие нейро­хими­ческие процессы способствуют гиперактивации, истощению и ги­бели нейронов, повышению возбу­димости централь­ных ноцицептивных структур мозга - центральной сенситизации. Возникают локусы (очаги) анормальной электрической актив­ности, обладающие свойст­вом длительно продуцировать поток уси­ленной импульсации. При последующем развитии патологического процесса такие же очаги образуются не только на уровне спинного мозга, но и в тала­мических ядрах, соматосенсорной коре больших полушарий голов­ного мозга. Их главное свойство заключается в возможности спон­танной ак­тивности и функциональной связи с областью первичного поражения. При их стимуляции у больных вызываются болевые ощущения, по характеру и локализации напоминающие их собст­венную боль.

Таким образом, патогенез хронической (патологической) боли включает:

1.Усиление потока болевой импульсации с периферии вследствие нейрогенного воспале­ния и повышенного высвобождения тканевых, плазменных и нейрогенных алгогенов, развития периферической сенситизации, проявляющейся первичной гиперальгезией и аллодинией.

2.Развитие антидромной стимуляции и нейрогенного воспаления, усиливающих перифе­рическую сенситизацию и поток болевых раздражений в центральную нервную систему.

3.Активацию NMDA-рецепторов нейронов в задних рогах спинного мозга, образование в синапсах спе­цифических нейромедиаторов и нейромодуляторов, развитие центральной сенсити­зации с последующим истощением и гибелью нейронов, развитие зон вторичной гиперальгезии.

4.Ослабление и дезинтеграцию естественной антиноцицептив­ной системы, развитие опи­атной толерантности.

5.Образование в дорзальных рогах спинного мозга и других от­делах центральной нерв­ной системы агрегатов гиперактивных ней­ронов с ослабленным тормозным контролем - ГПУВ.

6.Формирование патологической алгической системы (ПАС), вклю­чающей различные уровни центральной нервной системы и опреде­ляющей течение и характер всех компонентов патологической боли: болевой перцепции, страдания и болевого поведения.

Эндогенная система контроля болевой чувствительности.

Клиническими наблюдениями и в экспериментах на животных уста­новлено, что уровень болевой чувствительности может изменяться в широких пределах. Описаны случаи врождённой нечувствительности к боли, возникновения стрессовой аналгезии у людей и при электри­ческом раздражении некоторых структур головного мозга у животных. Для понимания механизмов этих антиболевых проявлений не­обычайно важную роль сыграло открытие факта, что сам организм способен вырабатывать морфиноподобные обезболивающие вещества, а на нейронах мозга существуют специфические мембранные рецепторы для связывания с этими веществами. Эндогенные морфиноподоб­ные вещества называют опиоидами,а специфические рецепторы для связывания - опиоидными рецепторами. Данное открытие поло­жило начало развитию представлений об эндогенной системе кон­троля и регуляции болевой чувствительности, т.е. антиболевой или антиноцицептивной системе.

Антиноцицептивная система играет существенную роль в механизмах предупреждения и ликвидации патологической боли. Включаясь в реакцию при чрезмерных ноцицептивных раздражениях, она ослабляет поток ноцицептивной стимуляции и интенсивность болевого ощущения, благодаря чему боль остается под контролем и не приобретает патологического значения. При нарушении же деятельности антиноцицептивной системы ноцицептивные раздражения даже небольшой интенсивности вызывают чрезмерную боль.

Антиноцицептивная система – сложная и многокомпонентная система контроля боли, однако попытаемся выделить два основных механизма деятельности этой системы. Вспомним два варианта первичного торможения в ЦНС: пресинаптическое – ограничение потока импульсов к нейрону, и постсинаптическое – снижение чувствительности нейрона в результате его гиперполяризации. В функционировании антиболевой системы тоже можно выделить два сходных варианта: ограничение потока импульсов от ноцицепторов различной модальности в ЦНС и снижение чувствительности структур ЦНС, проводящих импульсы по восходящей системе ноцицепции от рецепторов к коре больших полушарий.