Взаимодействие с лекарственными средствами

Рентгеноконтрастные препараты, сульфаниламиды и другие лекарственные средства, конкурирующие с тиопенталом за места связывания на белках плаз­мы, увеличивают количество несвязанного тиопен­тала и потенцируют его системные эффекты.

Этанол, наркотики, антигистаминные препара­ты и другие депрессанты ЦНС потенцируют седа-тивный эффект барбитуратов. Распространенное в клинической медицине мнение, что хроническое употребление алкоголя увеличивает потребность в тиопентале, не имеет научного обоснования.

Бензодиазепины

Механизм действия

Бензодиазепины взаимодействуют со специфичес­кими рецепторами ЦНС, особенно в коре больших полушарий. Связывание бензодиазепина с рецеп­тором усиливает ингибирующие эффекты различ­ных нейротрансмиттеров. Например, связывание бензодиазепина с рецептором облегчает связыва­ние гамма-аминомасляной кислоты со специфи­ческим рецептором, что в свою очередь повышает проницаемость мембраны для ионов хлора. Это из­меняет поляризацию мембраны, что ингибирует функцию нейрона. Флумазенил (имидазолбензо-диазепин) является специфическим антагонистом бензодиазепиновых рецепторов, поэтому он хоро­шо устраняет большинство центральных эффек­тов бензодиазепинов (гл. 15).

Влияние структуры на активность

Химическая структура бензодиазепинов представ­ляет собой бензольное кольцо и семичленное диазе-пиновое кольцо (рис. 8-5). Замещение различных атомов радикалами влияет на мощность препаратов и биотрансформацию. Имидазольное кольцо мида-золама обеспечивает водорастворимость при низ­ком рН. Нерастворимость диазепама и лоразепама в воде вызывает необходимость использовать в ра­створах для парентерального введения пропилен-гликоль, который раздражает стенки вен.

Фармакокинетика

А. Абсорбция.Бензодиазепины назначают внутрь, в/м или в/в для седации или индукции анестезии (табл. 8-3). Диазепам и лоразепам хорошо всасыва­ются из ЖКТ, концентрация в плазме достигает пика через 1 и 2 ч соответственно. Хотя назначение мидазолама внутрь еще не получило одобрения Управления по контролю за лекарственными пре­паратами и пищевыми продуктами США, этот путь введения очень популярен для премедикации у детей.

Внутримышечная инъекция диазепама болез­ненна, абсорбция препарата непредсказуема. mи-дазолам и лоразепам, наоборот, хорошо абсорбиру­ются после в/м введения, концентрация в плазме достигает пика через 30 и 90 мин соответственно.

Индукцию анестезии осуществляют путем в/в инъекции.

Б. Распределение.Диазепам представляет со­бой исключительно жирорастворимый препарат, он легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Хотя при низком рН мидазолам водора­створим, при физиологическом рН имидазольное кольцо замкнуто, что свидетельствует о преиму­щественной жирорастворимости препарата. Уме­ренная жирорастворимость лоразепама обуслов­ливает более медленное поглощение препарата головным мозгом и отсроченное начало действия. Для всех бензодиазепинов характерно быстрое перераспределение (период полусуществования в фазе начального распределения составляет 3-10 мин), которое, аналогично барбитуратам, со­впадает с длительностью сна. Мидазолам часто применяют для индукции анестезии, несмотря на то что ни один из бензодиазепинов не имеет свой­ственного барбитуратам сочетания быстрого нача­ла и короткой продолжительности действия. Все три бензодиазепина в значительной степени свя­зываются с белками (90-98 %).

Рис.8-5. Структура наиболее распространенных бензодиазепинов и их антагониста флумазенила. Обратите внима­ние на семичленное диазепиновое кольцо, которое входит в состав всех молекул. (Из: White P. F. Pharmacologic and clinical aspects of preoperative medication. Anesth. Analg., 1986; 65: 963. Воспроизведено с изменениями, с разрешения Международного анестезиологического исследовательского общества.)

В. Биотрансформация.В печени бензодиазе-пины образуют водорастворимые конъюгаты с глюкуроновой кислотой. Метаболиты диазепама, образовавшиеся в ходе реакций І фазы, фармако­логически активны. Медленная печеночная экстракция и большой объем распределения объясняют длительный пе­риод полусуществования диазепама в фазе элими­нации (30 ч). Хотя отношение печеночной экстрак­ции для лоразепама тоже невелико, но меньшая жирорастворимость ограничивает объем распреде­ления, что укорачивает период полусуществова­ния в фазе элиминации (15 ч). Тем не менее лора-зепам часто действует очень долго вследствие чрезвычайно высокой аффинности к рецепторам.

ТАБЛИЦА 8-3. Показания к применению и дозы бензодиазепинов

Препарат	Показания к применению	Путь введения	Доза
Диазепам	Премедикация	Внутрь	0,2-0,5 мг/кг1
	Седация	В/в	0,04-0,2 мг/кг
	Индукция	В/в	0,3-0,6 мг/кг
Мидазолам (дормикум)	Премедикация	В/м	0,07-0,15 мг/кг
	Седация	В/в	0,01-0,1 мг/кг
	Индукция	В/в	0,1-0,4 мг/кг
Лоразепам	Премедикация	Внутрь	0,05 мг/кг2
	Седация	В/м	0,03-0,05 мг/кг2
	Индукция	В/в	0,03-0,04 мг/кг2

¹ Максимальная доза 15 мг.

²He рекомендовано применять у детей.

Напротив, объем распределения мидазолама ана­логичен таковому диазепама, но его период полу­существования в фазе элиминации самый корот­кий в этой группе (2 ч), что обусловлено высоким отношением печеночной экстракции.

Г. Экскреция.Конечные продукты метаболиз­ма бензодиазепинов выделяются в основном с мо­чой. Энтерогепатическая циркуляция вызывает вторичный пик концентрации диазепама в плазме через 6-12 ч после введения.

Влияние на организм

А. Сердечно-сосудистая система.Даже в индук­ционных дозах бензодиазепины практически не влияют на кровообращение. Незначительно сни­жаются артериальное давление, сердечный выброс и ОПСС, в то время как ЧСС иногда возрастает. Мидазолам снижает артериальное давление и ОПСС в большей степени, чем диазепам.

Б. Система дыхания.Бензодиазепины угнетают реакцию вентиляции на гиперкапнию. Если бензо­диазепины применять внутрь или внутримышечно, а также не сочетать их с другими депрессантами, то значительного угнетения дыхания не возникает. После введения барбитуратов риск развития апноэ выше, тем не менее даже небольшие дозы диазепама и мидазолама, введенные внутривенно, могут вы­звать остановку дыхания. Крутой подъем кривой "доза-эффект", слегка отсроченное начало дей­ствия (по сравнению с тиопенталом или диазепамом) и высокая мощность обусловливают необходимость тщательного дробного введения мидазолама во избе­жание передозировки и развития апноэ. При внутри­венном введении бензодиазепинов следует проводить мониторинг вентиляции, необходимо также иметь наготове реанимационное оборудование.

В. Центральная нервная система.Бензодиазе­пины снижают потребление кислорода головным мозгом, мозговой кровоток и внутричерепное дав­ление, но в меньшей степени, чем барбитураты. Бензодиазепины очень эффективны в профилакти­ке и лечении больших судорожных припадков. Ce-дативные дозы препаратов при приеме внутрь час­то вызывают антероградную амнезию — полезное свойство для премедикации. Бензодиазепины вы­зывают умеренную миорелаксацию, действуя на уровне спинного мозга (а не на уровне нервно-мы­шечного соединения). Низкие дозы устраняют тре­вожность, вызывают амнезию и седативный эф­фект, в то время как индукционные дозы — ступор и утрату сознания. По сравнению с тиопенталом бен­зодиазепины вызывают менее глубокую утрату со­знания и действуют дольше. Бензодиазепины не дают непосредственного аналгетического эффекта.