Влияние структуры на активность

Пропофол (2,6-диизопропилфенол) состоит из фе-нольного кольца, к которому присоединены две изопропильные группы (рис. 8-9). Изменение дли­ны боковых цепей этого алкилфенола влияет на мощность, быстроту индукции и пробуждения. Пропофол не растворяется в воде, но в клинике ис­пользуют 1 % водный раствор (10 мг/мл) в виде эмульсии, содержащей соевое масло, глицерол и яичный лецитин. Аллергия на яйца не является аб­солютным противопоказанием к использованию пропофола, потому что в большинстве случаев та­кая аллергия обусловлена реакцией на белок яйца (яичный альбумин), в то время как лецитин выде­ляют из желтка. При введении пропофола может возникать боль по ходу вены; ее можно уменьшить предварительной инъекцией лидокаина. Раствор пропофола не содержит консервантов, поэтому чрезвычайно важно соблюдать строгую стериль­ность при использовании препарата, включая об­работку горлышка ампулы (или флакона) пропи­танным спиртом тампоном. По истечении б ч после открытия ампулы пропофол становится непригод­ным. При использовании контаминированного ра­створа пропофола высок риск развития сепсиса и смерти.

Фармакокинетика

А. Абсорбция.Пропофол применяют только внут­ривенно (табл. 8-7).

Б. Распределение.Высокая жирораствори-мость пропофола обеспечивает быстрое начало действия, аналогичное таковому тиопентала (утрата сознания происходит через промежуток, необходимый для доставки препарата кровью от руки к головному мозгу). Пробуждение после одно­кратного струйного введения также происходит очень быстро вследствие чрезвычайно короткого периода полу существования пропофола в фазе быстрого распределения (2-8 мин). Большинство исследователей считают, что пробуждение после анестезии пропофолом происходит быстрее и вле­чет за собой меньше остаточных явлений, чем пос­ле анестезии метогекситалом, тиопенталом и это-мидатом.

В. Биотрансформация.Клиренс пропофола превышает печеночный кровоток, что указывает на существование внепеченочного метаболизма. Ис­ключительно высокий клиренс (в 10 раз выше, чем у тиопентала), вероятно, и обеспечивает относи­тельно быстрое пробуждение после длительной ин­фузии пропофола. Конъюгация в печени приводит к появлению неактивных метаболитов. Умеренный цирроз не влияет на фармакокинетику пропофола.

Г. Экскреция. Хроническая почечная недоста­точность не влияет на клиренс пропофола, хотя его метаболиты и выделяются с мочой.

Влияние на организм

А. Сердечно-сосудистая система.Пропофол зна­чительно уменьшает ОПСС, сократимость мио­карда и преднагрузку, что приводит к значительно­му снижению артериального давления. Пропофол снижает артериальное давление сильнее, чем тио-пентал. Следует отметить, что стимуляция симпа­тической нервной системы, обусловленная ларин­госкопией и интубацией трахеи, обычно быстро возвращает артериальное давление к норме. Арте­риальную гипотонию усугубляет использование больших доз пропофола, чрезмерно быстрое введе­ние и преклонный возраст пациента. Пропофол су­щественно угнетает барорецепторный рефлекс. В отсутствие болезней сердечно-сосудистой систе­мы и гиповолемии изменения ЧСС и сердечного выброса преходящи и невелики. Дисфункция же­лудочка увеличивает риск значительного сниже­ния сердечного выброса в результате уменьшения давления наполнения желудочков сердца и сокра­тимости миокарда. Хотя потребление кислорода миокардом и коронарный кровоток снижаются в равной степени, концентрация лактата в коро­нарном синусе в ряде случаев увеличивается. Это свидетельствует о регионарном несоответствии между доставкой кислорода к миокарду и потреб­ностями в нем.

Б. Система дыхания.Подобно барбитуратам пропофол вызывает глубокую депрессию дыхания: индукционная доза обычно вызывает апноэ. Даже более низкие дозы пропофола, которые позволяют проводить так называемую "седацию в сознании", угнетают реакцию дыхания на гипоксию и гипер-капнию. Пропофол угнетает рефлексы с дыхатель­ных путей сильнее, чем тиопентал, что позволяет проводить интубацию трахеи и установку ларинге-альной маски без миорелаксации.

В. Центральная нервная система.Пропофол снижает мозговой кровоток и внутричерепное дав­ление. При внутричерепной гипертензии без прес-сорной поддержки пропофол может вызвать недо­пустимое снижение церебрального перфузионного давления ниже критического уровня (т. е. менее 50 мм рт. ст.). Степень защиты головного мозга от очаговой ишемии приблизительно одинакова для пропофола и тиопентала. Пропофол устраняет рвоту и зуд, что является уникальным свойством для анестетиков. Пропофол не обладает противо-судорожной активностью. (Это не совсем так. В некоторых случаях пропофол эффективно уст­раняет эпилептический статус.— Примеч. пер.). Иногда во время индукции возникают сокращения мышц, непроизвольные движения, икота. Пропо­фол снижает внутриглазное давление.