Гипертироидные и гипотироидные состояния

Тироидный статус человека определяется эндокринной функцией щитовидной железы. Состояние адекватной метаболическим и онтогенетическим нуждам тироидной функции именуют эутирозом(эутироидный статус), если эта функция изменена или нарушена, говорят или о гипертироидном (повышена), или гипотироидном (понижена) статусах. Дефицит тироксина может сформироваться при недостаточном количестве исходных материалов для его синтеза – йода и аминокислоты тирозина, дефектов ферментных систем, катализирующих реакцию синтеза йодсодержащих гормонов, их транспорта. Нередко встречаются аномалии в системе рецепторов у клеток-мишеней, нарушения влияний со стороны регуляторных механизмов – гипоталамуса (дефицит тиролиберинов или избыток статинов), гипофиза (недостатка тиротропного гормона аденогипофиза), или развития «глухоты» рецепторов тироцитов к тиротропному гормону. Избыток тироксина может быть связан с чрезмерной стимуляцией рецепторов тироцитов для ТТГ «чужеродным» сигналом, избытка ТТГ и т.п. Наконец, возможны врожденные дефекты и аномалии генетического аппарата организма, которые проявятся той или иной патологией со стороны щитовидной железы. Основные проявления гипертироза и гипотироза представлены в Таблице 1.

Гипотироз или недостаточное содержание тироидных гормонов – это заболевания, которое было названо «микседемой», что означает слизистый отёк кожи и подкожной клетчатки. Эти термины традиционно используются для характеристики наиболее тяжёлых форм гипотироза, сопровождающихся специфическим слизистым отёком.

Причины болезни. В 90–95% случаев заболевание обусловлено патологическим процессом в самой щитовидной железе, снижающим уровень продукции йодсодержащих гормонов (первичный гипотироз). Значительно реже встречается вторичный гипотироз, развивающийся при нарушении регулирующего и стимулирующего эффекта гипофизарного ТТГ или гипоталамического рилизинг-фактора (тиролиберина). Выделяют также периферический гипотироз, связанный с нарушением метаболизма Т₃ и Т₄ на периферии или в результате изменения чувствительности цитоплазматических рецепторов клеток-мишеней к тироксину (данные Таблицы 2).

ГИПОТИРОЗ

Среди нозологических единиц, связанных с гипотирозом, наиболее значимой являются врождённая форма гипотироза с выраженным нарушением интеллектуального развития –кретинизми приобретенный гипотироз у подростков и взрослых – микседема. Оба синдрома протекают, как правило, с компенсаторной гиперплазией щитовидной железы и многими общими проявлениями гипотироза. Кретинизм – термин, связанный со старо французским «cretien», что буквально означает «христоподобный», «христианский».

Сто лет назад врожденный кретинизм был частой причиной нарушения физического и психического развития детей в районах эндемической йодной недостаточности (Альпы, Карпаты, Тянь-Шань, Кавказ, Верхняя и Средняя Волга, Кордильеры, Тибет, Индонезия). Ныне его частота резко уменьшилась благодаря йодной профилактике. В этих регионах наблюдается эндемический зоб, который характеризуется увеличением массы щитовидной железы. По данным ВОЗ, более 250 млн. человек проживают в йод-дефицитных регионах земного шара, и многие из них страдают эндемическим зобом. Помимо йодной недостаточности, в развитии эндемического зоба существенную роль играют поступление в организм так называемых струмогенных веществ (тиоцинатов, тиооксизолидонов, содержащихся в отдельных видах овощей), а также йода в недоступной для всасывания форме; генетические нарушения обмена йода в железе и биосинтеза тироидных гормонов, аутоиммунные механизмы. В возникновении заболевания имеют значение пониженное содержание в биосфере микроэлементов (кобальта, меди, цинка, молибдена). Другие этиологические факторы гипотироза представлены в Таблице 3

Таблица 3

Этиология первичного приобретённого гипотироза.

I. Деструкция тироцитов

1) Хронический аутоиммунный тироидит Хашимото

2) Идиопатическая микседема (возможно, субклинический вариант аутоиммунного тироидита)

3) Ятрогенные причины (радиотерапия и резекция железы по поводу гипертироза, облучение шеи и других)

4) Подострый лимфоцитарный тироидит (преходящий гипотироз)

5) Цистиноз

II. Гипофункция тироцитов без их разрушения

1) Эндемический йод-дефицитный зоб

2) Эндемический зоб, вызванный струмогенами диеты

3) Ятрогенный гипотироз при передозировке тиростатиков

4) Йодная микседема

Типичное проявление эндемического зоба – гипотироз. Кретинизм как наиболее тяжёлая форма встречается с частотой 0,3-10% и сопровождается, как правило, глухонемотой. Врожденный недостаток йодсодержащих гормонов тем сильнее нарушает развитие организма, чем раньше сказывается. До формирования у плода собственной тироидной секреции большое значение имеет функция щитовидной железы у матери. Материнский гипотироз способствует фетальному. При недостатке Т₃ и Т₄ страдает дифференцировка мозга, нарушается генез РНК, связанных с формированием энграмм, само образование синаптических связей в формирующемся мозге. Отсюда многие проявления кретинизма необратимы или устойчивы к лечению. Слабоумие при кретинизме глубокое, вплоть до степени имбецильности или даже идиотии с неспособностью к обучению и самообслуживанию. К тому же психоэмоциональная сфера при кретинизме часто формируется с преобладанием негативных эмоций, контакт с такими индивидами затруднен. В отличие от этого, приобретенная форма синдрома кретиноидного состояния (микседема) взрослых характеризуются ухудшением функционирования мозга, сформированного в основе своей правильно. Поэтому кретинизм при микседеме не столь глубок, умственная активность ослаблена, но эти проявления хорошо корректируются лечением. Эмоциональный фон при кретиноидном состоянии благоприятен.

Вместе с нарушением развития мозга при врожденной и ранней форме гипотироза страдает и физическое развитие организма. Изменяется нормальный рост костей, костный возраст отстает от паспортного, задерживается развитие зубов, формируется челюстно-лицевая дисплазия – западает переносица, лицо приобретает характерное выражение (полуоткрытый рот, широко посаженые глаза, грубые черты, увеличенный язык, выступающий за пределы рта, обедненная мимика, редкие волосы). Часто отмечается мышечная слабость, выступающий живот. Ранними проявлениями врожденного гипотироза являются младенческая слабость, запоры, сонливость, сухая кожа. Приобретённая гипотироидная кретиноидность и микседема были впервые описаны как синдром Галла. Нарушение поведения и умственной активности таких больных проявляется заторможенностью реакций, медлительностью, апатией, снижением интеллекта.

Микседема характеризуется нарушениями функции пищеварения, интолерантностью к холоду, ожирением и гиперхолестеринемией. При дефиците тироидных гормонов уменьшается продукция предсердного натрийуретического полипептида. Создаётся тенденция к задержке натрия и воды в организме. Замедляется распад гликозаминогликанов. Их гидрофильные скопления в коже, подкожном жире, голосовых связках, языке, некоторых внутренних органах задерживают здесь воду и способствуют слизистому отёку, утолщению кожи, огрублению лица, низкому хриплому тембру голоса. Микседема приводит к увеличению языка, расширению границ сердца и водянке серозных полостей. Уровень Т₃ и Т₄ при гипотироидном кретинизме и микседеме всегда понижен, содержание ТТГ повышено, если речь не идет о первичной гипоталамо-гипофизарной недостаточности. В связи с аутоиммунным характером многих случаев приобретённой микседемы, у больных могут присутствовать антитироидные аутоантитела и цитотоксические лимфоциты, действие которых направлено против ткани собственной железы.

Не леченая микседема способна прогрессировать до терминальной стадии микседематозной комы. Ее причины включают переохлаждение, инфекции, травмы и действие лекарств, угнетающих ЦНС. В типичных случаях микседематозная кома наблюдаются у пожилых пациенток с гипотирозом в зимние месяцы на фоне респираторных инфекций и приема седативных средств. Подобное экстремальное состояние выражается в прогрессирующей гипотермии и ступоре на фоне гиповентиляции и гиперкапнии. Неадекватно стимулируется продукция вазопрессина и возможна гипонатриемия, провоцирующая судороги и набухание мозга. Смертность велика – от 15 до 50%.

У взрослых наиболее распространён первичный гипотироз, возникающий на основе хронического воспалительного процесса в щитовидной железе (тироидита) аутоиммунной природы, причинами которого являются:

1. Осложнения лечебных мероприятий после оперативного лечения заболеваний щитовидной железы; лечение токсического зоба радиоактивным йодом; применение лучевой терапии при злокачественных опухолях органов, расположенных на шее; использование йодсодержащих лекарственных препаратов, в том числе рентгеноконтрастных веществ; как результат приёма гормональных и противовоспалительных препаратов (глюкокортикоидов, эстрогенов, андрогенов, сульфаниламидов).

2. Деструктивные поражения щитовидной железы: опухоли, острые и хронические инфекции (тироидит, абсцесс, туберкулёз, актиномикоз и другие)

Вторичный гипотироз развивается при воспалительных, деструктивных или травматических поражениях гипофиза и/или гипоталамуса (опухоль, кровоизлияния, некроз, хирургическая и лучевая гипофизэктомия) с недостаточным выделением тиролиберина и ТТГ и последующим снижением функциональной активности щитовидной железы.

ГИПЕРТИРОЗ

Как синдром гипертироз или гиперфункция щитовидной железы имеет различную этиологию. Он может развиваться из-за повышения продукции Т₃ или Т₄ тироцитами (в ответ на иммунопатологические, гипоталамические и гипофизарные стимулы, а также в автономном режиме), из-за деструкции щитовидной железы и повышенного освобождения уже синтезированных гормонов (при тироидитах) и, наконец, из-за введения экзогенных пищевых или лекарственных Т₃ и Т₄. Субклинический гипертироз характеризуется нормальным содержанием Т₃ или Т₄ при концентрации сывороточного ТТГ менее 0,1 мЕд./л. В Таблице 4 причины гипертироза фигурируют в порядке убывания их частоты.

Таблица 4

Основные этиологические факторы гипертироза

Аутоиммунная стимуляция функции и роста железы (базедова болезнь) – 85%

Автономная гиперфункция (токсический мультинодулярный зоб, токсическая

фолликулярная аденома – 5-7,5%)

Деструкция железы при тироидитах (подострый лимфоцитарный тироидит, дебют

хронического аутоиммунного тироидита Хашимото) – 3-7%.

Йод-базедовизм (гипертироз у йод-дефицитных больных после лечения йодом).

Временный гипертироз новорожденных от матерей с базедовой болезнью.

Ятрогенный и пищевой гипертироз.

Гиперпродукция тиролиберина гипоталамуса.

Тиротропиномы гипофиза и других локализаций.

Гормонобразующая карцинома щитовидной железы

Среди конкретных заболевании, вызывающих гипертироз, наиболее распространенной является базедова болезнь (синоним: болезнь Грейвса).

Базедова болезнь – системное мультиорганное аутоиммунное расстройство, основными проявлениями которого являются диффузный токсический зоб (т.е. сочетание выраженных гипертироза и гиперплазии щитовидной железы), а также офтальмопатия и миокардиодистрофия.

И гипертироз, и гиперплазия железы, и многие другие симптомы при базедовой болезни имеют аутоиммунное происхождение. Заболеваемость базедовой болезнью достигает 1-2% населения, причем, в основном это женщины (84%) 15-40 лет. Среди европеоидов страдают преимущественно носители антигенов главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) DR₃ и В₈.

Этиология. Полагают, что в основе болезни лежит аутоиммунный процесс против компонентов тироцитарного рецептора ТТГ, который возникает у генетически предрасположенных субъектов вследствие активации перекрёстной иммунной реактивности. Наиболее вероятным экзогенным антигеном является инфекционный агент, в частности иерсиниоз, подобный ТТГ. Показана возможность генерации тиростимулирующих аутоантител к рецептору ТТГ по идиотип-антиидиотипическому механизму как иммуноглобулинов, направленных против активных центров антител к ТТГ. Возможно участие и неинфекционных агентов.

У части больных болезнь возникает на фоне аутоиммунного плюриорганного синдрома, включающего аутоаллергические поражения паращитовидной железы, островков Лангерганса, иммунопатологические орхит, оофорит, гипокортицизм, а также аутоиммунный атрофический гастрит. В этих случаях экзогенная провокация отсутствует, однако на первый план выступает дефицит лимфоцитарной супрессии.

Ранее существовавшее мнение о том, что в этиологии базедовой болезни имеет значение психоэмоциональное напряжение оставлено, ибо без первичной аутоиммунной основы данная форма гипертироза не мыслится.

Патогенез.Механизмы формирования, течения и исхода базедовой болезни определяются главным звеном – развитием аутоиммунитета, направленного против антигенов щитовидной железы и других органов и тканей.

Основные эффекторы механизма болезни – тиростимулирующие антитела. Они были обнаружены в 1956 году и получили наименование «длительно действующий стимулятор щитовидной железы» (LATS), оказавшийся в дальнейшем IgG-класса. Мишенью этих аутоантител является рецептор ТТГ на тироцитах, точнее, его ганглиозидная часть. Тироидстимулирующие антитела воспроизводят действие ТТГ в усиленном и продленном варианте. Под их влиянием активируются захват йода, функция пероксидазы тироцитов, йодирование тироглобулина, накопление коллоида и его пиноцитоз, высвобождение тироидных гормонов в кровь.

Наряду с тиростимулирующими Ig G в плазме крови больных базедовой болезнью обнаруживаются аутоантитела, стимулирующие рост, т.е. пролиферацию тироцитов. Наиболее вероятно, их мишенью служит белковая часть рецептора ТТГ.

При базедовой болезни можно обнаружить аутоантитела не только антирецепторного характера, но и против пероксидазы, тироглобулина, ядерных белков. Возможно, они связаны с патогенезом аутоиммунного тироидита, который может сопровождать базедову болезнь (такая комбинация иногда именуется «хашитоксикоз») и аутоиммунный тироидит, или же осложнять леченную базедову болезнь. Принципиально важно отметить, что базедова болезнь и аутоиммунный тироидит – разные иммунопатологические поражения железы. При базедовой болезни доминируют антитироидные реакции гиперчувствительности немедленного типа, опосредуемые циркулирующими аутоантителами. Важнейшей отличительной чертой служит наличие аутоантител к рецептору ТТГ. Классическая базедова болезнь по клиническим критериям и по морфологии биоптатов железы представляет тироидную гиперплазию и гиперфункцию, но не воспаление. При аутоиммунном тироидите картина отличается по всем этим позициям. Доминируют реакции гиперчувствительности замедленного типа против железы. Имеется лимфоидная инфильтрация железы и клинические, равно как и морфологические, проявления ее воспаления. Аутоантитела носят не антирецепторный характер, а направлены против тиропероксидазы, тироглобулина, других коллоидных и цитозольных аутоантигенов. Соответственно, и явления иммунологической стимуляции роста и функции железы отсутствуют, а имеется общее развитие процесса в сторону прогрессирующей деструкции железы и в перспективе – гипотироза. Справедливости ради, надо указать на нередкое сочетание у одного больного одновременно либо на разных этапах развития болезни реакций гиперчувствительности немедленного и замедленного типов против аутоантигенов щитовидной железы, что естественно с обще иммунологических позиций. Именно это приводит к формированию «хашитоксикоза», когда у пациентов симптоматика и спектр аутоаллергии оказываются смешанными. Таким образом, биоптаты железы могут сочетать и признаки гиперфункциональной гиперплазии, и лимфоцитарную инфильтрацию, а полнокровие железы диктуется и гиперфункцией, и тироидитом. В силу возможности перехода у одного пациента от тироидита Хашимото к базедовой болезни (и наоборот), а также изредка от первичной приобретенной микседемы к гипертироидным состояниям, рекомендуется рассматривать эти тиропатии как близкие между собой аутоиммунные расстройства. Большое клиническое значение имеет тот факт, что при базедовой болезни аутоаллергия не ограничивается интратироидными мишенями, а затрагивает другие органы и ткани.

Классическими признаками гипертироза считаются зоб, пучеглазие и тахикардия (или миокардиопатия). Поражение сердца характеризуется тахикардией, мерцательной аритмией, снижением в миокардиоцитах количества α-адренорецепторов и увеличением – β-адренорецепторов, но при сохраненном суточном ритме чувствительности к катехоламинам. Со временем развиваются кардиомегалия и сердечная недостаточность. Тиротоксическая офтальмопатияхарактеризуется многочисленными «именными» симптомами классиков терапии, начиная от экзофталма и кончая тремором закрытых век.

Разумное объяснение механизмов формирования множества признаков базедовой болезни видится в присутствии аутоантител различной специфичности. Так, миокардиодистрофию связывают не только с сенсибилизацией миокарда к катехоламинам, но и с присутствием особых аутоантител к миокардиоцитам, которые обладают стимулирующим действием на миокард. Офтальмопатию объясняют наличием в сыворотке крови цитотоксических аутоантител и лимфоцитов против антигена тироцитов, фибробластов, жировой и мышечной ткани. Аутоантитела к ретроорбитальным липоцитам, фибробластам и мышцам и другим клеткам-мишеням, вызывают периорбитальные изменения, отек век, пролиферацию липоцитов и гипертрофию мышечных волокон, экзофтальм и ещё ряд симптомов офтальмопатии. Известное значение в их развитии может иметь и действие лимфоцитарных цитокинов.

Таким образом, с позиций нарушений иммунологической реактивности, базедовую болезнь следует рассматривать не просто как эндокринопатию, а как системное мультиорганное аутоиммунное расстройство.

Другие аспекты патогенеза и проявлений базедовой болезни следуют из характеристики эффектов тироидных гормонов и симптомов гипертироза, приведённых выше.

Отметим, что наиболее опасное острое осложнение болезни (2-8%) – тиротоксический криз. В ответ на инфекции, травмы, хирургические вмешательства, тяжёлый стресс у больных базедовой болезнью средней или высокой степени тяжести может развиваться синдром острого действия избытка тироидных гормонов и катехоламинов. Криз характеризуется гиперпиретической лихорадкой, тахикардией и мерцательной аритмией, беспокойством вплоть до психоза, спутанным сознанием, тошнотой, рвотой, поносом, полиурией, гипоосмолярной дегидратацией, мышечной слабостью, парезами, гиперемией кожных сосудов, гипертензией, желтухой. Итогом может быть развитие комы, коллапса, сердечной недостаточности и смерть. Летальность достигает 20-25%. Этиология и патогенез тиротоксического криза и комы могут быть сведены к дополнительному освобождению тироидных гормонов и катехоламинов, резкому повышению доли свободных гормонов в плазме и снижению тироид-связывающей способности её белков. Непосредственной причиной нарушений сознания и работы жизненно важных органов служат водно-солевые расстройства, прежде всего, потеря натрия, избыток калия, обезвоживание.

Патология ростовых процессов в щитовидной железе по распространенности делится на диффузную и очаговую формы. Диффузные поражения проявляются двумя состояниями: гиперплазия железы (зоб) и гипоплазия железы, вплоть до ее атрофии (идиопатическая атрофия в клинической форме). Полное ее отсутствие – атиреоз – встречается при врожденной патологии. Диффузная гиперплазия щитовидной железы включает 5 степеней в зависимости от ее клинической выраженности, от минимальной до огромных размеров (до 5 кг). Употребление термина «зоб» является корректным для 4 и 5 степеней.

Очаговая гиперплазия щитовидной железы («узлы») наблюдается как при опухолевом процессе, так и при неопухолевой узловой (нодулярной) гиперплазии. Гиперплазия может сопровождаться синдромами: гипертироза, гипотироза и эутироза. Основные причины гиперплазии щитовидной железы следующие:

1 гиперпродукция ТТГ;

2 аутоиммунная стимуляция;

3 автономная опухолевая секреция тиреотропина (редко).

Избыточный синтез ТТГ в большинстве случаев является результатом включения механизма обратного контроля центральной регуляции гормонов и несет компенсаторный характер в ответ на гипофункцию тироцитов. Такой механизм действует при синдроме первичного гипотироза (врожденная идиопатическая микседема, хронический иммунный тироидит Хасимото, эндемический йод-дефицитный зоб). В крови таких больных увеличен уровень тиролиберина и ТТГ. Значительно реже встречается автономная хроническая гиперпродукция ТТГ вследствие гипоталамо-гипофизарной гиперфункции при развитии опухоли из тиротрофов аденогипофиза. Причины – макроаденомы гипофиза. Они служат причиной центрального гипертиреоза (5% случаев гипертироза). В другой группе больных с центральным гипертиреозом в гипофизе нет аденом, но развивается резистентность тиротрофоцитов к ингибирующему действию тиротропных гормонов и самого ТТГ (нарушение механизма обратного контроля). Секреция ТТГ в кровь также остается на высоком уровне.

Следующей причиной увеличения щитовидной железы являются аутоиммунная стимуляция её роста (описана в патогенезе: болезни фон Базедова-Грейвса как диффузный токсический зоб); болезни Пламмера (мультинодулярный токсический зоб), спорадического простого диффузного нетоксического зоба,мультинодулярного нетоксического зоба.

Признается, что низкий титр стимулирующих аутоантител оказывает физиологическую регуляцию роста щитовидной железы. Аутоиммунный механизм гиперплазии щитовидной железы сочетается с низким уровнем ТТГ. Аутоиммунная гиперплазия щитовидной железы является причиной зоба при болезни фон Базедова-Грейвса, а также эутироидных форм зобов (нетоксических). Неоднородность аутоантител к разным антигенам рецептора ТТГ может определять токсичность зоба. Аутоиммунная гиперплазия щитовидной железы на фоне эутироидного состояния клинически проявляется диффузным или узловым зобами: простой диффузный зоб (он же коллоидный зоб) и мультинодулярный. Патогенетически их можно рассматривать как стадии одного процесса.

Поначалу гиперплазия щитовидной железы несет диффузный характер, но далее, по мере накопления коллоида происходит гипертрофия одних фолликулов и гибель других. Возникает многоузловая структура зоба (мультинодулярный зоб). Этому процессу способствует поликлональная неоднородность тироцитов, в частности, их чувствительность к митогенным стимуляторам (аутоантитела, ТТГ). Поэтому в подавляющем большинстве у больных возникает эутироидное состояние, в связи с чем простой диффузный зоб и мультинодулярный зоб клиницистыхарактеризуют как «простой нетоксический», а болезнь фон Базедова – как «диффузный токсический», микседему же – как «гипотироидный».

Мультинодулярный зоб иногда бывает гипертироидным – болезнь Пламмера (встречается у пожилых лиц). В патогенезе этой формы имеет значение автономно функционирующие узелки, секретирующие избыточное количество тироидных гормонов и не чувствительные к уровню ТТГ. Возможной причиной может служить экспрессия мутантного варианта онкогена в клонах клеток микроузелков при мультинодулярной гиперплазии.

В отличие от болезни фон Базедова при болезни Пламмера степень тиреотоксикоза меньше и нет выраженных экстратироидных симптомов. У носителей узловых (мультинодулярных) зобов повышена частота рака и аденом щитовидной железы, что может толковаться экспрессией онкогенов.