Клиническая фармакология

Общие принципы

Увеличение количества ацетилхолина под действи­ем ингибиторов ацетилхолинэстеразы влияет не только на н-холинорецепторы скелетных мышц, но и на м-холинорецепторы многих органов (табл. 10-2).

М-холинорецепторы в сердце.Стимуляция ре­цепторов синоатриального узла вызывает выражен­ную брадикардию, которая иногда приводит к оста­новке сердца. Этот эффект может возникать даже в денервированном сердце после трансплантации.

М-холинорецепторы бронхов.Стимуляция ре­цепторов вызывает бронхоспазм (сокращение гладких мышц бронхов) и усиливает секрецию бронхиальных желез.

Холинорецепторы ЦНС.Физостигмин прони­кает через гематоэнцефалический барьер и, стиму­лируя н- и м-холинорецепторы ЦНС, вызывает диффузную активацию ЭЭГ.

М-холинорецепторы в ЖКТ.Стимуляция ре­цепторов усиливает перистальтическую активность (пищевода, желудка, кишечника) и секрецию желез ЖКТ (например, слюнных, париетальных). Усиле­ние моторной активности повышает риск развития несостоятельности кишечного анастомоза, тошно­ты, рвоты и недержания кала.

Предварительное или одновременное введение м-холиноблокаторов (атропина, гликопирролата) сводит к минимуму неблагоприятные побочные эффекты, обусловленные стимуляцией м-холино-рецепторов (см. гл. 11).

Длительность действия ингибиторов ацетилхо­линэстеразы приблизительно одинакова. Элими­нация обусловлена как метаболизмом в печени

ТАБЛИЦА 10-2. Побочные эффекты ингибиторов ацетилхолинэстеразы, обусловленные стимуляцией м-холинорецепторов

Системы органов	Побочные эффекты
Система кровообращения	Брадикардия, аритмии
Система дыхания	Бронхоспазм, усиление секреции бронхиаль­ных желез
Головной мозг	Диффузное возбуждение1
ЖКТ	Спазм кишечника, усилен­ное слюноотделение
Система мочевыделения	Повышенный тонус моче­вого пузыря
Глаз	Сужение зрачка
1 Только при использовании физостигмина.

(25-50 %), так и почечной экскрецией (50-75 %). Таким образом, если наличие печеночной или почеч­ной недостаточности пролонгирует действие не­деполяризующего миорелаксанта, то аналогично увеличивается продолжительность действия инги­битора ацетилхолинэстеразы.

Необходимая доза ингибитора ацетилхолинэс­теразы зависит от глубины нервно-мышечного блока, который подлежит устранению. Глубину блока определяют в зависимости от мышечной ре­акции на стимуляцию периферического нерва. Как правило, ингибитор ацетилхолинэстеразы вне за­висимости от дозы не позволяет быстро восстано­вить нервно-мышечную проводимость, если мио-релаксация настолько глубока, что тетаническая стимуляция не вызывает мышечной реакции. При передозировке ингибиторы ацетилхолинэстеразы парадоксальным образом замедляют восстановле­ние нервно-мышечной проводимости (см. выше).

Чтобы предсказать время, необходимое для полного устранения недеполяризующего блока, нужно знать следующее:

• какой из ингибиторов ацетилхолинэстеразы применяли и в какой дозе;

• эффект какого из недеполяризующих миоре­лаксантов предстоит устранить;

• глубину нервно-мышечного блока.

Например, эдрофоний действует быстрее, чем нео-стигмин; высокие дозы неостигмина восстанавли­вают нервно-мышечную передачу быстрее, чем низкие; эффект от действия миорелаксантов сред­ней продолжительности действия устраняется бы­стрее эффекта миорелаксантов длительного дей­ствия; поверхностный блок устранить легче, чем глубокий (глубоким называют такой нервно-мы­шечный блок, когда при одиночном стимуле мы­шечный ответ составляет менее 10 % от нормы). Эффекты миорелаксантов короткого действия и средней продолжительности действия устраняют­ся меньшими дозами ингибиторов ацетилхолинэс­теразы и быстрее, чем при использовании миоре­лаксантов длительного действия (при одинаковой глубине блока). Эти преимущества могут быть ут­рачены при тяжелой дисфункции печени или по­чек (например, использование векурония при пе­ченочной недостаточности), а также при дефиците ферментов (например, применение мивакурия при гомозиготном дефекте гена псевдохолинэстеразы). После введения миорелаксанта длительного дей­ствия спонтанное восстановление нервно-мышеч­ной проводимости до уровня, позволяющего при­менить ингибитор ацетилхолинэстеразы, может продолжаться в зависимости от дозы более 1 ч (эти препараты не подвергаются значительному метаболизму и экскретируются медленно). Чем больше факторов, способствующих быстрому устранению нервно-мышечного блока, тем ниже риск сохране­ния остаточной миорелаксации в палате пробуж­дения.

Хотя скорость восстановления нервно-мышеч­ной проводимости отнюдь не в первую очередь зависит от момента введения ингибитора ацетилхо-линэстеразы, тем не менее большинство специалис­тов рекомендуют вначале дождаться появления первых признаков спонтанного восстановления нервно-мышечной проводимости (например, при одиночном стимуле мышечный ответ должен составлять более 10 % от нормы). Ингибиторы аце-тилхолинэстеразы обязательно назначают боль­ным, которым вводили недеполяризующие миорелак­санты, в двух случаях: в отсутствие полного восстановления нервно-мышечной проводимости или если планируется продленная ИВЛ в послеопера­ционном периоде. В последнем случае необходимо также вводить седативные препараты.

Мониторинг нервно-мышечной передачи пу­тем стимуляции периферического нерва и регист­рации вызванного мышечного ответа обсуждается в гл. 6 и 9. В общем, чем выше частота стимуляции, тем выше чувствительность методики: тетаничес-кая стимуляция с частотой 100 Гц > тетаническая стимуляция с частотой 50 Гц и TOF-режим > оди­ночный стимул. Так как стимуляция периферичес­кого нерва вызывает чувство дискомфорта, то у бодрствующего больного применяют альтерна­тивные тесты нервно-мышечной проводимости. Чувствительность этих клинических тестов тоже варьируется: удержание поднятой головы > сила вдоха > жизненная емкость легких > дыхательный объем. Следовательно, восстановление нервно-мы­шечной проводимости можно считать полноцен­ным при устойчивом тетаническом сокращении

в течение 5 с после стимуляции с частотой 100 Гц у больного без сознания или же при уверенном удер­жании поднятой головы бодрствующим больным. Если ни одного из этих двух феноменов не наблюда­ется, то интубационную трубку оставляют на месте и продолжают проводить ИВЛ.