Отдельные нозологии пероксисомных болезней

Синдром Цельвегера

Синдром Цельвегера (СЦ) — это гетерогенное заболевание, обусловленное мутациями в генах пероксинов 1-3, 5, 6 и 12 (гены РМР 70 и РМР35). Иногда выявляются делеция или инверсия в сегменте 7q11.3. Всего известны 11 групп комплементации СЦ.

Манифестация болезни начинается с рождения. У больных детей появляются судорожные припадки и геморрагический синдром. Характерны: внутриутробная гипотрофия (масса тела ниже 2500 г), черепно-лицевой дисморфизм: увеличенный в размерах лоб, монголоидный разрез глаз, периорбитальная полнота (припухлость) тканей, короткий вздернутый нос, микрогнатия. В первые месяцы жизни наблюдаются длительная желтуха и симптомы надпочечниковой недостаточности. Типичны резкая мышечная гипотония (вплоть до атонии) и поликистоз почек.

У всех больных выявляются пороки головного мозга (агенезия мозолистого тела, очаги демиелинизации в белом веществе мозга, гидроцефалия, лизэнцефалия, полимикрогирия). Иногда наблюдаются врожденная катаракта и глаукома, пороки сердца и наружных половых органов. Во всех случаях характерна грубая задержка раннего психомоторного развития.

Продолжительность жизни больных резко снижена (обычно они умирают на первом году жизни).

При морфологическом исследовании биоптатов печени наблюдается резкое снижение или полное отсутствие пероксисом в клетках печени. Биохимические показатели — значительное снижение активности основных ферментов, участвующих в синтезе плазмалогенов (кожные фибробласты и эритроциты), метаболизме фитановой кислоты, бета-окислении жирных кислот, деградации пипеколоновой кислоты. Важный биохимический признак — повышение концентрации ОДЦЖК в моче.

Цельвегероподобный синдром

Цельвегероподобный синдром — это недостаточность пероксисомной 3-оксоацил-Коа-тиолазы. Симптоматика мало отличается от классического СЦ. Характерны те же клинические и биохимические признаки, но в клетках печени обнаруживаются нормальные пероксисомы, хотя их число уменьшено. Диагностика основана на выявлении сочетания основных симптомов (черепно-лицевой дисморфизм, мышечная гипотония, судороги, гепатомегалия с конъюгированной гипербилирубинемией, высокая концентрация ОДЦЖК и пристановой кислоты в плазме крови, изолированная недостаточность 3-оксоацил-Коа-тиолазы в фибробластах и биоптате печени).

Ген болезни картирован в сегменте 3р22-23. Выявлены мутации гена пероксисомной 3-оксоацил-Коа-тиолазы, приводящие к ее дефициту во всех тканях организма.

Неонатальная адренолейкодистрофия

Неонатальная адренолейкодистрофия — это гетерогенный синдром, сходный с СЦ. Описано 6 групп комплементации. На первый план выступает тяжелое течение болезни с признаками дегенерации ЦНС, проявляющейся демиелинизацией головного мозга.

Первичный молекулярно-генетический и биохимический дефекты не известны.

Болезнь Рефсума новорожденных

Инфантильная болезнь Рефсума — это гетерогенный синдром, сходный с СЦ, но с более легким течением и большей продолжительностью жизни. Первые 6 мес. жизни выражены нарушения вскармливания, связанные с гепатомегалией, пролонгированной желтухой, гипохолестеринемией и гипотрофией. Поэтому кормить ребенка можно только через зонд.

Продолжительность жизни не превышает 1,5-3 лет.

Описаны две группы комплементации. Первичный молекулярно-генетический и биохимический дефекты не известны.

Следует отметить, что с учетом особенностей течения указанных выше нозологий пероксисомных болезней можно выстроить схему снижения тяжести течения заболевания у больных детей: СЦ и цельвегероподобный синдром — неонатальная адренолейкодистрофия — болезнь Рефсума новорожденных.

Болезнь Рефсума взрослых

Болезнь Рефсума взрослых манифестирует в возрасте до 50 лет. Характеризуется накоплением фитановой кислоты в крови и клетках разных тканей вследствие недостаточности гидроксилазы фитановой кислоты. Проявляется высокой концентрацией белка в спинномозговой жидкости, мозжечковой атаксией, периферической полиневропатией, пигментным ретинитом. Не постоянны: пороки развития сердца и скелета, аносмия, ихтиоз, нейросенсорная глухота.

Первичный молекулярно-генетический и биохимический дефекты неизвестны.

Ризомиелическая точечная остеохондродисплазия

Ризомиелическая точечная остеохондродисплазия — это изолированная недостаточность дегидроксиацетонфосфатацилтрансферазы (алкилдегидроксиацетонфосфатсинтазы). Выделяют классическую форму (одна группа комплементации) и атипичную форму (две группы комплементации). Манифестация болезни происходит в неонатальном периоде, реже - на первом году жизни. Наблюдается острое течение. Большинство детей умирают на первом году жизни.

Фенотип: задержка роста, микроцефалия, плоское лицо с запавшей переносицей, антимонголоидный разрез глаз, катаракта, диспропорциональное укорочение конечностей (преимущественно в проксимальных отделах), множественные контрактуры суставов, ихтиозоформная дисплазия кожи и алопеция. Характерны: тяжелая задержка психомоторного развития, изменения на КТ и МРТ головного мозга.

При этом заболевании наблюдаются нарушения биосинтеза плазмалогенов (вследствие дефицита дегидроксиацетонфосфата и алкилирующей дегидроксиацетофосфатсинтетазы), окисления фитановой кислоты, стимуляции зрелой формы тиолазы пероксисом (без накопления ОДЦЖК в плазме крови).

Морфологически выявляется уменьшенное число или полное отсутствие пероксисом, увеличенные их размеры в клетках печени при неизмененной их структуре в фибробластах.

На рентгенограмме — очаги точечной минерализации костей — кальцификаты или нарушение эндохондриального окостенения, оссификация вентральной и дорсальной части позвонков (исчезает после двухлетнего возраста), симметричное укорочение и деформация метафизов плечевой и бедренной костей.

Ген болезни не картирован. Предполагается биохимический дефект импорта пероксинов.

Х-сцепленная адренолейкодистрофия

Х-сцепленная адренолейкодистрофия относится к одной из наиболее распространенных форм НБО (частота — 1:20 тыс.). Характеризуется значительной вариабельностью возраста манифестации (от 2,5 до 10 лет), разной экспрессивностью признаков и прогредиентностью течения. Выделяют ряд форм.Первая форма встречается наиболее часто. Манифестация в детском возрасте (между 5 и 10 годами жизни). Характеризуется наиболее тяжелыми проявлениями: отсутствие зрения, речи и слуха, полная обездвиженность. Питание ребенка возможно только через зонд. В дальнейшем развиваются демиелинизация и воспалительные процессы в тканях мозга; появляются судороги. Смерть наступает через несколько лет. Вторая форма также часто встречается, начинается во взрослом возрасте. Характеризуется дисфункцией тазовых органов и прогрессирующим парапарезом вследствие поражения спинного мозга. При обеих формах может быть надпочечниковая недостаточность, проявляющаяся одновременно с неврологической симптоматикой.

Кроме этих форм выделяют: болезнь Адисона (без неврологических симптомов, но с характерной биохимической картиной Х-сцепленной адренолейкодистрофии), подростковую форму и церебральную форму взрослых. Все указанные пять форм могут встречаться в пределах одной семейной родословной.

Первичный молекулярно-генетический дефект — мутации структурного гена интегрального белка мембраны пероксисом (ген ALDP), обусловливающие дефицит этого белка в нейронах мозга, коре надпочечников, лейкоцитах, эритроцитах, фибробластах. Ген локализован в сегменте Хq28. Первичный биохимический дефект связан с накоплением ОДЦЖК в плазме крови (вследствие нарушения бетаокисления в пероксисомах).

Псевдонеонатальная адренолейкодистрофия

Псевдонеонатальная адренолейкодистрофия — это недостаточность пероксисомной ацил-Коа оксидазы. Болезнь гетерогенна, имеет симптоматику, сходную с таковой неонатальной адренолейкодистрофии, но без признаков черепно-лицевого дисморфизма. Характеризуется ранним появлением судорог и выраженной задержкой психомоторного развития.

Ген болезни не локализован.

Дефицит би-(три-)функционального белка пероксисом

Дефицит би-(три-)функционального белка пероксисом имеет сходные признаки с неонатальной адренолейкодистрофией. Число и морфология пероксисом не изменены.

Накопление метаболитов в нервной ткани сопровождается интоксикацией, что морфологически проявляется демиелинизацией, микронодулярным циррозом, нарушениями цитоархитектоники и полимикрогирией головного мозга, фиброзом и холестазом печени.

Болезнь манифестирует на первом году жизни. Продолжительность жизни — до трех лет.

Ген не локализован. Предполагаются мутации би-(три-)функциональных белков во всех клетках, кроме эритроцитов.

Би- и тригидроксихолестановая ацидемия

Би- и тригидроксихолестановая ацидемия манифестирует в неонатальном периоде, проявляется гепатомегалией, тяжелой печеночной недостаточностью, отсутствием психомоторного развития и роста, черепно-лицевым дисморфизмом. Характеризуется накоплением токсических метаболитов ди- и тригидроксихолестановой и пристановой кислот. Смерть наступает в возрасте от 6 мес до 2 лет.

Ген не локализован. Предполагается первичный биохимический дефект, связанный с недостаточностью холестаноил-Коа оксидазы.

Глютаровая ацидурия, тип III

Описан единичный случай глютаровой ацидурии III типа у новорожденной девочки — с затруднениями при кормлении, рвотой после приема пищи, задержкой развития.

Отмечалась повышенная экскреция с мочой глютаровой кислоты. Ген не локализован. В качестве первичного биохимического дефекта предполагается дефицит глютарат-Коа оксидазы.

Гипероксалурия, тип I

Гипероксалурия, тип I, отличается выраженным клиническим полиморфизмом. Выделяют неонатальную, детскую и взрослую формы, различающиеся тяжестью проявления. Сопровождается нефролитиазом и нефрокальцинозом, приводящими к ранней почечной недостаточности (до 20 лет) вследствие системного оксалоза экстрапочечных тканей. Описаны артриты и атриовентрикулярная блокада. Больные умирают в течение одного года от уремии или других осложнений (гематурия, острая почечная колика).

Идентифицированы мутации структурного гена пероксисомной аланинглиоксилат-аминотрансферазы (АГТ), приводящие к ее дефициту в печени. Ген локализован в сегменте 2q36-37. Описана мутация гена, приводящая не к снижению активности, а к нарушению компартментализации фермента G630A в пероксисомах.

Гиперпиколовая ацидемия

Фенотип больного с гиперпиколовой ацидемией сходен с фенотипом при СЦ. Гиперпиколовая ацидемия характеризуется высоким уровнем гиперпиколовой кислоты, сочетанием симптомов генерализованного поражения пероксисом и болезни Жуберта (дисплазия червя мозжечка, изменения печени, нарушения дыхания). Больные умирают в возрасте до трех лет. Первичный молекулярногенетический и биохимический дефекты не известны.

Акталаземия

Акталаземия, или болезнь Такахары, имеет доброкачественное течение, проявляющееся изъязвлением и воспалением слизистой оболочки полости рта. Частота распространения в Японии — 1:250 тыс. В 25-50% случаев болезнь осложняется грануломатозными псевдоопухолями в полости носа и придаточных пазухах. Ген болезни локализован в сегменте 11р13. Биохимический дефект связан со снижением активности каталазы в эритроцитах.

Подходы к диагностике

Принцип диагностики пероксисомных болезней — это анализ сочетания данных клинического обследования и общих лабораторных данных. Основные дифференциально-диагностические признаки:

• морфологический и

физиологический критерии: количество пероксисом и снижение их функции;

• клинические данные: выраженная неврологическая симптоматика, надпочечниковая и печеночная недостаточность, в том

• числе неврологические расстройства, нарушения функций надпочечников и печени, снижение остроты зрения и слуха; часто манифестации болезни предшествуют: нарушения вскармливания, связанные с гепатомегалией и пролонгированной желтухой, задержка психомоторного развития; при осмотре пациентов в ряде случаев определяются арефлексия, гипорефлексия, мышечная (генерализованная) гипотония, нейросенсорная тугоухость, пигментная дегенерация сетчатки, судороги; лабораторные данные: увеличение концентрации в плазме крови ди- и тригидрокси-5-бета-холестановой кислоты (соответственно ДГХК и ТГХК), ОДЦЖК и фитановой кислоты, пристановой кислоты; определение гипохолестеринемии, повышения уровня трансаминаз, уровня связанного билирубина и некоторых факторов свертывания крови и др. К основным клинико-инструментальным и клиниколабораторным методам диагностики ПерБ относятся: аудиометрия, исследование глазного дна, электронная микроскопия биоптатов печени, ЭЭГ, КТ и МРТ головного мозга, УЗИ печени и почек.

Заключение:

Методы радикальной терапии пероксисомных болезней не разработаны. В некоторых случаях — пересадка печени и почек (гипероксалурия, тип I). При Х-сцепленной адренолейкодистрофии высокоэффективна гормонотерапия надпочечниковой недостаточности.

В остальных случаях пероксисомных болезнях назначается симптоматическая терапия: купирование судорог антиконвульсантами, мышечных болей и спазмов — балкофеном, нормализация сна и т.д.

Список используемой литературы:

1. Клиническая генетика. Геномика и протеомика наследственной патологии, Мутовин Г.Р.: учеб. пособие. - 3-е изд., перераб. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 832 с. : ил.;

2. Патологическая физиология. Под ред. Адо А.Д. Томск.1994. - С.27-44, 50-82.;

3. Большой практикум по углеводному и липидному обмену - Прохорова М. И. Тупикова З. Н.