Специфические защитные механизмы
Наиболее эффективным механизмом защиты организма при инфП является активация иммунных реакций. Микроорганизмы содержат множество разнообразных антигенных детерминант. Иммунная система распознает их как чужеродные, развиваются гуморальные и клеточные механизмы иммунного ответа.
Эта защита построена на т.н. специфическом реагировании, в отличие от защитных программ неспецифического (универсального по отношению к разным патогенам) назначения. Это специфическое реагирование системы иммунитета способно индуцировать белковый синтез и создавать и архивировать адресные защитные программы, индивидуально подобранные по отношению к разным патогенам, в том числе и инфекционным, а при необходимости – вызывать эти программы из архива и осуществлять в усиленном виде.
Входные ворота, а главное, особенности возбудителя во многом определяют, какой по преимуществу окажется форма иммунного ответа.
| Возбудитель инфП |
| Прионы – это наиболее простые из экзогенных патогенов. Это не содержащие нуклеиновых кислот доклеточные облигатные паразиты. Прионы вызывают спонгиозные трансмиссивные энцефалопатии млекопитающих и человека. Их репродукция возможна благодаря наличию в нормальном эукариотическом геноме гена, кодирующего последовательность белка PrP 27-30 кД. Прионы каким то, пока неясным образом вызывают дерепрессию данного гена, с образованием из белка устойчивых к протеолизу молекул, на основе которых, в так называемой реакции ядрообразующей белковой полимеризации, формируется амилоид. Происходит отложение амилоидных бляшек в тканях головного мозга, особенно в больших полушариях и мозжечке, с их вакуолярной дегенерацией, атрофией и астроглиозом. Для прионопатий характерен очень длительный инкубационный период с последующим быстрым прогрессированием и смертью. |
| Характер иммунного ответа и патофизиологические последствия |
| Иммунная система абсолютно толерантна к прионам и не защищает от них, с чем и связано длительное бессимптомное течение прионовых заболеваний. Очевидно, это связано с убиквитарностью нормальных гомологов прионового белка. |
| Возбудитель инфП | Характер иммунного ответа и патофизиологические последствия |
| Вирусы: 1. Внедрение вирусов в слизистую и кожу | В месте внедрения вирусы атакуются иммуноглобулинами А и интерферонами. |
| 2. Вирусемия | Противодействие циркулирующими иммуноглобулинами. Это явление эффективно только в данной фазе, однако возможен и неблагоприятный для организма результат: · Появление персистирующей фракции вируса при соединении с антителами; · Индукция иммунокомплексных болезней. · Индукция цитокинового ответа. При чрезмерной выраженности возможна СВР. |
| 3. Адсорбция вирусов на чувствительных к нему клетках. Как известно репродукция вирусов начинается с прикрепления вириона к поверхности клетки. Во время специфического взаимодействия вирусов с рецепторами на клетках происходит взаимодействие прикрепительных белков со специфическими рецепторами на клетках, которые могут быть разными веществами и обладать разными функциями, в том числе быть рецепторами для гормонов и других сигнальных молекул. | В этом случае иммунный ответ на те белки вируса, которые он использует для проникновения в клетку может приводить к появлению аутоантиидиотипов, которые будут иммунологически копировать вирусные эпитопы, взаимодействовать с рецепторами, используемыми вирусами для проникновения в клетку и вызывать аутоиммунные рецепторные заболевания с блокадой или стимуляцией соответствующих рецепторов. Например, вирусиндуцированное поражение клеток островков Лангерганса поджелудочной железы или нейронов. |
| 4. Внедрение вируса в клетки. Клетки органов мишеней зараженных вирусом экспрессируют вирусные антигены и неоантигены, индуцируемые вирусом. | Противодействие со стороны: § Цитотоксических Т-клеток; § Нормальных киллеров; § Антителозависимых К-клеток. При этих вариантах противодействия уничтожаются не вирионы, а собственные клетки, содержащие вирусные или вирусиндуцируемые антигены. Поэтому последствия такой борьбы могут быть весьма неблагоприятными для макроорганизма. § Комплемента и фагоцитоза. Однако фагоцитоз комплексов вируса и антител с фрагментами комплемента может инфицировать сами фагоциты, а также может убрать с клеточной поверхности вирусные антигены, сделав зараженные клетки менее доступные для цитотоксических лимфоцитов. |
| Возбудитель инфП | Характер иммунного ответа и патофизиологические последствия |
| Бактерии Начальная фаза бактериальной инфекции. | Противодействие неспецифическими факторам защиты (преиммунными), основанными на не иммунологическом распознавании компонентов бактерий и на неспецифических барьерных механизмах (см. выше). |
| Начало клинически регистрируемой фазы бактериальной инфекции. | Ускоренные Т-независимые иммунные ответы на ЛПС, маннаны, антигены жгутиков. Реализуются через синтез иммуноглобулинов М. Несмотря на незначительную интенсивность способны рано ограничивать распространение микробов и способствовать их фагоцитозу. |
| Разгар инфекционного процесса. | Развивается специфический иммунный ответ. Циркулирующие иммуноглобулины могут обеспечивать следующие формы антибактериальной защиты: • Нейтрализацию бактериальных токсинов, например, столбнячного; • Инактивацию факторов вирулентности и распространения бактерий, например, гиалуронидаз; • Блокаду бактериальных рецепторов ростовых факторов, например, железосвязывающих белков; • Нивелировку эффекта бактериальных репеллентов фагоцитов; • Опсонизирующий эффект для фагоцитоза бактерий. • Литический эффект через комплемент • Блокаду подвижности бактериальных органоидов движения; • Предотвращение прикрепления бактерий к клеткам организма путём занятия соответствующих адгезивных молекул; • Действие иммуноглобулинов как гидролаз. |
| При персистировании бактерий внутри фагоцитов. | Параллельно гуморальному ответу и преимущественно, по сравнению с ним, идут процессы клеточного цитотоксического ответа на клетки хозяина, зараженные бактериями и на сами грамотрицательные микроорганизмы. Они включают: • Цитотоксичность СД8-положительных Т-клеток; • Прямой контакт с NК-клетками; • Цитотоксичность Т-лимфоцитов слизистых; • Цитотоксическое и бактериостатическое действие активированных цитокинами непрофессиональных фагоцитов, например, зараженных фибробластов, на находящиеся в них бактерии. |
| При убиквитарности бактериальных антигенов (т.е. эпитопная идентичность с антигенами клеток человека). | Иммунный ответ на бактерии имеет все шансы перерасти, особенно, при неполадках в системе ГКГС-зависимого распознавания, в аутоиммунную агрессию против организма хозяина. Так, например, общими эпитопами располагают белки теплового шока бактерий и человека. Yersenia enterocolitica может индуцировать у носителей определенных гаплотипов ГКГС перекрестный аутоиммунитет к рецептору тиротропного гормона и т.д. |
| Возбудитель инфП | Характер иммунного ответа и патофизиологические последствия |
| Грибы. В зависимости от локализации грибов, а также от аллергезирующих и токсических свойств выделяют несколько видов заболеваний. | Так как антигены грибов имеют относительно низкую иммуногенность, то организм практически не отвечает антителообразованием. Иммунитет обеспечивается клеточными механизмами, главным из которых является антителозависимая клеточноопосредованная цитотоксичность против грибов, осуществляемая активированными макрофагами. Подключаются также: § Лимфоцитарный киллинг зараженных клеток; § Фагоцитоз гранулоцитами; § Активация дефензинов. Весьма частым явлением является аллергизация организма. |
| Грибковые поражения слизистых, дыхательных и мочеполовых путей. | Возможна аллергизация по первому типу. |
| Кожный и глубокие микозы. | Как правило, сопровождаются аллергизацией по клеточно-опосредованному (IV) типу или ГЗТ. |
| Персистенция грибков на коже и особенно слизистых внутренних органов (в частности, в бронхах и легких). | Возможен третий тир аллергических реакций, что способно вызвать подострые и хронические иммунокомплексные процессы. Кроме того практически важно, что ослабление противогрибкового иммунитета нередко сопровождается аутоиммунными заболеваниями и наоборот. В связи с этим, не редкость – сочетание кандидомикоза и аутоиммунных эндокринопатий. |
| Возбудители инвазивных болезней | Характер иммунного ответа и патофизиологические последствия |
| Простейшие | Для всех форм ответа обязательным является участие Т-клеток (как CD4+, так и CD8+). Иммунитет против любых простейших усиливается цитокинами, среди которых особенно важны ИЛ-2, ИЛ-3, ФНО и очень сильно активирующий антипротозойные реакции, ИФН. Однако их чрезмерное накопление ведет к затяжному ответу острой фазы, лихорадке и оборачивается кахексией. |
| Внеклеточные паразиты (например, амёбы). | Защита обеспечивается, главным образом антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичностью и опсонинзависимым фагоцитозом с участием иммуноглобулинов М и G. Этот иммунозависимый фагоцитоз является важным фактором санации (поэтому при всех протозоонозах имеется тенденция к моноцитозу и гепатоспленомегалии). Однако многие простейшие выживают в фагоцитах, ингибируя литические фазы фагоцитоза или избегают их (токсоплазмы, лейшмании, листерии). Это реально приводит к персистированию инфекции и образованию гранулём. |
| Внутриклеточное паразитирование (например, лейшмании). | Противоборствуют в основном клеточные эффекторы иммунного ответа при значительном участии Т-хелперов первого типа: § Естественные киллеры; § Т-лимфоциты; Возможно участие иммуноглобулинов, которые могут занимать специальные рецепторы для блокирования внутриклеточной пенетрации простейших или способствовать комплементзависимому лизису клеток простейших. |
| Важно помнить, что в ходе эволюции, простейшие выработали многочисленные механизмы ускользания от действия эффекторов иммунной системы: | |
| § Трипаносомы | Обладают антагонистами комплемента. |
| § Leishmainia donovani | Обладают репеллентами факторов комплемента. |
| § Различные лейшмании | Обладают антиоксидантами и блокаторами «дыхательной вспышки» фагоцита, антипротеазами, ингибиторами ГКГС. |
| § Дизентерийные амёбы | Предохраняются от иммунной атаки, запираясь внутри цист. |
| § Малярийный плазмодий | Высылает навстречу циркулирующим иммуноглобулинам свой растворимый инактивирующий S-антиген. Этот механизм срабатывает и при других протозоонозах и приводит к выраженному иммунокомплексному процессу с вторичной альтерацией ткани. Кроме того, характер протималярийного иммунитета во многом зависит от фаз жизненного цикла паразита при его инвазии, что пока и не позволяет создать эффективную вакцину. |
| § Многие паразиты | Обладают механизмами ускользания от иммунного надзора: - Изменяя структуры своих антигенов; - Мимикрируя эпитопы антигенов клеток макроорганизма; Сорбируя большие комплексы (конверты) антигенов макроорганизма. |
| § Трипаносомы (T.cruzi), вызывающие болезнь Шагаса | Экспрессируют антиген, сходный с антигеном нервных ганглиев макроорганизма, что провоцирует аутоиммунные кардиомиопатии, мегаколон и мегалоэзофагус. |
| § Многие паразиты | Способны активировать неспецифическую и антигенспецифическую супрессию. Это вызывает иммунодефицит и снижает напряженность иммунитета в ответ на другие микробиоты, что приводит к интеркурретной инфекции. |
| § Многие паразиты | Индуцируют аллергизацию организма через клеточно-опосредованный иммунный ответ (IV тип или ГЗТ). |
| Возбудители инвазивных болезней | Характер иммунного ответа и патофизиологические последствия |
| Гельминты | Преобладает участие Т-хелперов второго типа и ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, что соответственно активирует иммуноглобулин Е – зависимые механизмы и обеспечивает антипаразитарные эффекты эозинофилов и базофилов. В связи с этим гельминтозы предрасполагают к анафилаксии. Слизистые мастоциты выделяют вещества, способствующие секреции слизи и отслойке эпителия вместе с иммобилизованными глистами. |
| Паразитические черви используют те же механизмы антигенной мимикрии и избегания иммунного надзора, что и простейшие. | В связи с этим развиваются иммунодефициты, иммунокомплексные болезни и аутоиммунные поражения. |
В том случае, если механизмы защиты окажутся недостаточными для локализации инфекции, а ответ клеток, осуществляющих реакцию врожденного иммунитета будет чрезмерно избыточен, то возникает угроза развития сепсиса как варианта синдрома системной воспалительной реакции (ССВР).
Термин сепсис (sepsis) был использован еще Гиппократом более 2000 лет назад. Он понимал под этим процесс патологического распада ткани, неизбежно сопровождающийся смертью. За время научного изучения сепсиса, начавшегося с открытий Луи Пастера, сменилось несколько теорий: бактериемическая теория Г. Шотмюллера, теория И.В. Давыдовского о решающей роли реактивности организма в возникновении сепсиса, эндотоксиновая теория (50 годы) и др. Особо значимым моментом в развитии учения о сепсисе в 70-80 годы XX столетия, становится учение от цитокинах и их взаимодействиях, что привело к возникновению абсолютно нового взгляда на природу и патогенез сепсиса. Подтвердилось мнение о том, что ведущая роль в развитии сепсиса принадлежит реакции макроорганизма, а сам септический ответ универсален, независим от вида инфекционного агента и разнообразия микроорганизмов.
Наступил новый этап в изучении сепсиса. С 1991 года, после введения в клиническую практику терминов и понятий, предложенных Согласительной конференцией обществ пульмонологов и реаниматологов США «Consensus Сonferences of American College of Chest Physicians/Society Critical Care Medicin (ACCP/SCCM)» был предложен единый, достаточно определенный набор терминов и понятий, ориентированный на клинические признаки: ССВР, сепсис, инфекция, бактериемия, тяжелый сепсис, септический шок. Исходя из них в настоящее время сложились довольно четкие представления о патогенезе генерализованных воспалительных реакций.
Главным пусковым моментом ССВР считаются процессы, протекающие в зоне первичного очага. Именно они определяют последующую возможность (или нет) генерализации воспалительной реакции. Как известно, воспаление является весьма локализованным защитным ответом на повреждение тканей, который имеет своей главной задачей ограничение места повреждения, удаление повреждающего агента (микроорганизмов) и поврежденных тканей, что предотвращает развитие генерализованной воспалительной реакции.
Исходя из этого, системная воспалительная реакция представляет собой патологическое явление, при котором механизмы отграничения локального воспалительного процесса становятся несостоятельными. Это возможно вследствие:
1. Недостаточности факторов сдерживания или вследствие высокой патогенности, микробы преодолевают все линии защиты и попадают в системный кровоток.
2. Продукты жизнедеятельности или распада микроорганизмов (экзотоксины, эндотоксины, клеточные ультраструктуры) периодически попадают в системный кровоток, не смотря на то, что сами возбудители находятся в местном очаге воспаления и не могут преодолеть факторы защиты.
3. Воспаление сохраняет свою ограничительную функцию, однако интенсивность повреждения настолько высока, что в кровоток попадают продукты развившейся в очаге поражения «медиаторной бури».
В последнем случае синдром СВР может развиваться вообще без присутствия микробов (это типично для сочетанной травмы, ожогов). Иногда развитие СВР может происходить при отсутствии локального воспалительного процесса. Это возможно при поступлении в кровоток продуктов жизнедеятельности или распада микроорганизмов из каких-либо резервуаров микробиот. Наиболее потенциально опасным источником такого поступления является просвет кишечника, когда нарушается барьерная способность кишечной стенки (например, при тяжелой механической или ожоговой травме организма).
Таким образом, ССВР - синдром системной воспалительной реакции - генерализованная активация воспалительного ответа, вторичная по отношению к функциональной несостоятельности механизмов отграничения распространения микроорганизмов, продуктов их жизнедеятельности или медиаторов из локального очага повреждения.
ССВР характеризуется наличием как минимум двух из четырех клинических признаков:
| § Температура тела выше 38 или ниже 36 градусов. |
| § Число сердечных сокращений свыше 90 в 1 минуту. |
| § Число дыханий свыше 20 дыхательных движений в 1 минуту (при ИВЛ раСО2 меньше 32 мм ртутного столба). |
| § Количество лейкоцитов в крови выше 12 × 109 или ниже 4 × 109 или количество незрелых форм превышает 10%. |
Под сепсисом в широком смысле слова предлагается понимать наличие четко установленного инфекционного начала, послужившего причиной возникновения и прогрессирования ССВР. Признаками инфекционной природы ССВР (что дает основание для диагноза - сепсис) предлагается считать:
| § устойчивую бактериемию. |
| § наличие обширного очага воспалительной альтерации. |
Тяжелый сепсис – это сепсис, характеризующийся развитием одной их форм органо-системной недостаточности (респираторный дисстресс - синдром взрослых, кардиогенная недостаточность кровообращения, почечная недостаточность и др.) при наличии установленного инфекционного очага и двух или более признаков ССВР.
Септический шок - обусловленное сепсисом снижение АД ниже 90 мм ртутного столба в условиях адекватно восполненного ОЦК и невозможность подъема АД выше 90 мм Hg путем использования симпатомиметиков. Другими словами, септический шок – одна из форм сепсис синдрома, характеризующаяся несостоятельностью сосудистой регуляции.
Тяжелый сепсис, а тем более септический шок, сопровождается признаками множественной органной недостаточности. Патогенез этой несостоятельности сложен и включает в себя много механизмов. Одним из них, считающийся наиболее важным, является нарушение микроциркуляции, которая развивается вследствие:
1. Увеличения проницаемости стенок микрососудов.
2. Роста сопротивления микрососудов, усиливающегося развитием клеточной адгезии в их просвете.
3. Снижения реакции микрососудов на вазодилатирующее влияние.
4. Развивития артериовенулярного шунтирования.
5. Ухудшения реологических свойств крови.
Освобождающиеся цитокины обладают особо выраженным повреждающим действием на сердце, сократимость которого значительно уменьшается, последовательно проходя стадии недостаточности диастолической функции (ригидности) и недостаточности систолической функции (дилатации). Возникает артериальная гипотензия, которая усугубляется гиповолемией.
Причинами гиповолемии при септическом шоке становятся:
1. Дилатация емкостных сосудов.
2. Потеря жидкой части плазмы крови в интерстиций из-за патологического увеличения проницаемости капилляров.