Классификация местных анестетиков
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ
УЧРЕЖДЕНИЕ ОБРАЗОВАНИЯ
« ГОМЕЛЬСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»
Кафедра общей и клинической фармакологии с курсом анестезиологии и реаниматологии
Утверждено на заседании кафедры
Протокол № ___от «___» _______2008
Заведующая кафедрой
к.м.н., доцент __________ Михайлова Е.И.
ТЕМА: «КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ»
Учебно-методическая разработка для субординаторов
по специальности анестезиология и реаниматология
Автор: асс. кафедры Алексеева Л.А.
клинический ординатор Боровиков Е.Л.
Гомель, 2008
Методическая разработка предназначена для самостоятельной работы студентов. В ней представлены:
I. Актуальность темы
II. Цель занятия (умение и знание)
III. Базисные разделы
IV. Рекомендуемая литература
V. Вопросы для самоподготовки
VI. Графическая структура темы занятия
VII. Схема обследования больного
VIII. Самостоятельная работа студентов
IX. Клинические задачи и тестовый контроль
I Актуальность темы
В структуре анестезиологических пособий, выполняемых в республике Беларусь в последнее десятилетие, значительно увеличилась доля методов регионарной анестезии, что свидетельствует о росте интереса к данным видам обезболивания. Полученные в последние годы данные доказательной медицины позволяют считать регионарные методы обезболивания как наиболее физиологичный, безопасный и экономически целесообразный, а значит и наиболее оптимальный вариант пред-, интра- и послеоперационного обезболивания.
II. Цель занятия
Изучение клинической фармакологии местных анестетиков, видов и методов местной анестезии.
Студент должен знать
· механизм действия местных анестетиков (МА);
· классификацию местных анестетиков;
· фармакокинетику и фармакодинамику МА ;
· характеристику отдельных препаратов для местной анестезии;
· взаимодействие местных анестетиков с лекарственными препаратами;
· оснащение, необходимое для проведения регионарной анестезии;
· принципы лечения осложнений регионарной анестезии.
Студент должен уметь
· рассчитать дозу местного анестетика для проведения обезболивания;
· оказать неотложную помощь пациенту при передозировке МА;
· оказать неотложную помощь пациенту при случайном внутривенном введении МА;
· вести медицинскую документацию (протокол обезболивания) при проведении регионарной анестезии;
III. Разделы, изученные ранее и необходимые для данного занятия
· строение нервных волокон, их классификация
· физиология проведения импульса по нервному волокну;
· фармакология местных анестетиков.
Литература
1. Учебники по анатомии, гистологии, нормальной и патологической физиологии, общей и клинической фармакологии для студентов медицинских ВУЗов.
IV. Рекомендуемая литература по теме занятия
Основная литература
1. Руководство по анестезиологии/Под ред. А.А. Бунятяна.—М., Медицина, 1994. - 656 с.
2. Анестезиология и реаниматология/Под редакцией О.А.Долиной.— М., Медицина, 1998. – 510с.
Дополнительная литература
1. Илюкевич Г.В., Олецкий В.Э. Регионарная анестезия. — Минск, Ковчег, - 2006. -164с.
2. Бараш П., Куллен Б., Стелтиш Р. Клиническая анестезиология. - Москва, 2004-570 с.
3. Морган Д.Э., Михаил М.С. Клиническая анестезиология. Пер. с англ. СПб: Бином,1998, книга 1.- 431 с.
4. Дюк Д. Секреты анестезии ; Пер с англ; Под общей редакцией А.П.Зильбера, В.В. Мальцева.- М.: МЕДпресс-информ, 2005.-522 с.
5. Курек В.В., Кулагин А Е. Региональная анестезия в педиатрической практике : учебно- методическое пособие. - Мн.: БелМАПО, 2004. - 41с.
6. Michael F. Mulroy. Regional Anesthesia. Boston: Little, Brown & Company, 1998.
V. Вопросы для самоподготовки
Вопросы по базисным знаниям
· строение нервного волокна;
· классификация нервных волокон;
· механизм образования нервного импульса;
· механизм проведения импульса по нервному волокну;
· химическая структура местных анестетиков;
· механизм действия местных анестетиков;
По изучаемой теме
· Определение местных анестетиков. Механизм действия местных анестетиков.
· Химическая структура, классификация местных анестетиков.
· Физико-химические свойства местных анестетиков. Гипер-, гипо- и изобарические растворы.
· Клинические свойства местных анестетиков, сферы применения, показания, противопоказания.
· Взаимодействие с другими лекарственными препаратами.
· Токсические эффекты местных анестетиков.
· Способы профилактики токсического действия местных анестетиков.
· Алгоритм неотложной помощи при системном токсическом эффекте местных анестетиков.
· Характеристика отдельных препаратов (новокаин, дикаин, лидокаин, ропивакаин, бупивакаин).
Темы УИРС
· использование лидокаина для лечения аритмий;
· влияние местных анестетиков на организм;
· регионарная анестезия в педиатрической практике;
· использование клофелина при регионарной анестезии.
Дидактические средства для организации самостоятельной работы студентов
· Компьютерная база данных
· Задачи, тестовый контроль
· Тематические больные
· Банк заданий для самостоятельной работы студентов
VI. Учебный материал
Большая часть местных анестетиков состоит из липофильной группы (часто в виде ароматического кольца), соединенной через промежуточную цепь (обычно включающую эфирную или амидную группу) с ионизируемой группой (как правило, третичным амином). Для оптимальной активности требуется баланс между гидрофильными и липофильными группами. Кроме общих физических свойств молекул, большое значение имеет их специфическая стереохимическая конфигурация, что проявляется в различной степени выраженности эффекта у стереоизомеров некоторых соединений. Так как эфирные связи (как в прокаине) легче гидролизуются, чем амидные, эфиры обычно имеют более короткое действие.
Местные анестетики являются слабыми основаниями. Для клинического применения они обычно выпускаются в виде солей, так как это улучшает растворимость и повышает стабильность растворов. В средах организма они существуют либо в виде неионизированного основания, либо в виде катиона. Соотношение этих двух форм зависит от их рКа и рН жидкостей организма в соответствии с уравнением Гендерсона-Хассельбаха.
Так как рКа большинства местных анестетиков находится в пределах 8.0-9.0, большая их часть в жидких средах организма находится в ионизированном катионном состоянии. Рецепторы для местных анестетиков, с которыми наиболее активно связывается катионная форма, расположены на внутренней стороне поверхности клеточной мембраны. Связавшись с рецептором, катионы с трудом покидают закрытые каналы. Однако для трансмембранного переноса препаратов необходима неионизированная форма. Это частично объясняет значительно меньшую активность местных анестетиков, которую и стоматологи, и хирурги отмечают в воспаленных тканях, поскольку в них снижен рН и очень мала доля неионизированного местного анестетика, диффундирующего в клетку.
Фармакокинетика
Местные анестетики обычно вводят инъекционно в область нервных волокон, проведение по которым необходимо заблокировать. При этом пути введения, абсорбция и распределение не имеют такого значения для времени начала эффекта, какое они имеют для срока окончания анестезии и развития токсического действия на ЦНС и сердечно-сосудистую систему. В случае же локальной аппликации местных анестетиков как начало, так и окончание анестезии определяется способностью препарата к диффузии,
Абсорбция. Системная постинъекционная абсорбция местных анестетиков из места введения зависит от нескольких факторов, в том числе от дозы, места введения, связывания препарата с тканями, присутствия вазоконстрикторов и от физико-химических свойств препарата. Аппликации местных анестетиков на области с богатым кровоснабжением, например на слизистую трахеи, приводят к очень быстрой абсорбции и более высокому уровню препарата в крови, чем после инъекции местного анестетика в зоны с менее активным кровоснабжением, например в сухожилие. При региональной анестезии (проводниковой блокаде крупных нервов) максимальные уровни местного анестетика в крови понижаются в зависимости от места введения в следующем порядке: межреберное > корешковое > эпидуральное > в плечевое сплетение > в область седалищного нерва.
Вещества, обладающие вазоконстрикторными свойствами, например адреналин, уменьшают системную абсорбцию местных анестетиков из депо (места инъекции), снижая в нем кровоток. Это особенно выражено для препаратов среднего и короткого действия, например прокаина, лидокаина и мепивакаина (но не прилокаина). Снижение локального кровотока увеличивает местную концентрацию препарата, а значит, и захват его нервом. Кроме того, на фоне вазоконстрикторов общие токсические эффекты уменьшаются вследствие понижения концентрации анестетика в периферической крови практически в 3 раза. Сочетание снижения системной абсорбции и повышения захвата препарата нервом приводят к продлению действия местного анестетика на 50 %. Такой эффект вазоконстрикторов наблюдается в меньшей степени при применении жирорастворимых местных анестетиков длительного действия (бупивакаин, этидокаин), видимо потому, что их молекулы прочно связываются с тканями. К тому же катехоламины могут таким образом изменять функцию нейронов, что аналгезия продлевается, особенно при воздействии на спинной мозг. Исключением является кокаин в связи с его симпатомиметической активностью.
Распределение. Амидные местные анестетики широко распределяются в организме после внутривенного болюсного введения. Есть сведения, что в некоторых тканях, например жировой, происходит их секвестрация. После начальной фазы быстрого распределения, во время которой препарат скорее всего накапливается в хорошо перфузируемых тканях, прежде всего в мозгу, печени, почках и сердце, наступает медленная фаза распределения в ткани с меньшим кровоснабжением: мышцы и жировую ткань. Вследствие крайне малого периода полувыведения эфирных препаратов в плазме их распределение в тканях не изучено.
Метаболизм и выведение. В печени и в плазме местные анестетики приобретают большую гидрофильность и выводятся с мочой. Так как в неизмененной форме они хорошо проникают через липидные слои, то в этом виде они почти не попадают в мочу. Подкисление мочи вызывает ионизацию третичных оснований до форм, более растворимых в воде. Последние легче выводятся с мочой, так как их реабсорбция затруднена.
Эфирные местные анестетики очень быстро гидролизуются в крови бутирилхолинэстеразой (псевдохолинестеразой). Поэтому их период полувыведения в плазме обычно очень короткий, в частности для прокаина и хлорпрокаина - менее минуты.
Амидные связи местных анестетиков гидролизуются микросомальными ферментами печени. Скорость метаболизма разных препаратов весьма вариабельна: прилокаин (самый быстрый) > этидокаин > лидокаин > мепивакаин > бупивакаин (самый медленный). В результате этого амидные местные анестетики чаще дают токсические эффекты у больных с нарушениями функции печени. Например, средний период полувыведения лидокаина может быть увеличен с 1.8 часов у обычных пациентов до 6 часов и более у пациентов с тяжелыми повреждениями печени. У больных с уменьшенным печеночным кровотоком также следует ожидать замедления инактивации местных анестетиков. Выведение лидокаина у животных после галотановой анестезии идет медленнее, чем у животных, получивших закись азота или кураре. Это может быть связано со снижением печеночного кровотока и вызванной галотаном депрессией микросомально-го ркисления в печени. Пропранолол может продлевать период полувыведения амидных местных анестетиков.
ЭФФЕКТ МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ:
| Усиливается | Ослабляется |
| · Адреналин · Бикарбонат натрия · Гиалуронидаза · Наркотики · Магний | · Гистамин · Атропин · Барбитураты · Серотонин · Глюкоза |
Фармакодинамика
Механизм действия. Возбудимые мембраны аксонов, как и мембраны миокарда и тела нейронов, поддерживают трансмембранный потенциал на уровне от -90 до -60 мВ. Во время возбуждения натриевый канал открывается, и ток натрия внутрь быстро деполяризует мембрану до потенциала равновесия натрия (+40 мВ). Вследствие этой деполяризации натриевые каналы закрываются (инактивируются) и открываются калиевые каналы. Ток калия наружу реполяризует мембрану до потенциала равновесия калия (около -95 мВ); реполяризация возвращает натриевые каналы в состояние покоя. Трансмембранные ионные градиенты поддерживаются натриевым насосом. Эти процессы похожи на процессы в миокарде, поэтому местные анестетики оказывают сходное действие на все эти ткани.
Функция натриевых каналов может быть нарушена несколькими путями. Биологические токсины типа батрахотоксина, аконитина, вератридина и яда некоторых скорпионов связываются с рецепторами каналов и предотвращают инактивацию. Это приводит к пролонгированию тока натрия через канал, а не к блоку проведения, и некоторые исследователи считают эти вещества агонистами по их действию на натриевые каналы. Токсины морских животных,тетродотоксин и сакситоксин, блокируют эти каналы, связываясь с рецепторами вблизи наружной поверхности клетки. Их эффекты несколько напоминают действие местных анестетиков, хотя они и связываются с разными структурами. Местные анестетики связываются с рецептором, расположенным вблизи внутриклеточного участка канала и вызывают время- и потенциалзависимый блок канала.
При прогрессивном повышении концентрации местных анестетиков на поверхности нервного волокна порог возбуждения повышается, проведение импульсов и скорость возникновения потенциалов действия замедляются, амплитуда потенциалов действия снижается и, наконец, способность генерировать потенциал действия исчезает. Такой нарастающий эффект связан с последовательной блокадой анестетиком все большего числа каналов; в каждом канале связывание приводит к блоку натриевого тока. Если ток ионов натрия заблокирован на определенном отрезке длины нерва, проведение по нерву невозможно. При применении препаратов в минимальных дозах, достаточных для блокады проведения, потенциал покоя значительно не изменяется.
Блокада натриевых каналов большинством местных анестетиков зависит от времени и потенциала: каналы в состоянии покоя (доминирующее состояние при более отрицательных потенциалах мембраны) имеют значительно меньшую аффинность к местным анестетикам, чем активные (открытые) или инактивированные каналы (доминирующее состояние при более положительных потенциалах мембраны). Таким образом, эффект препарата в какой-либо концентрации более выражен в активных действующих аксонах, чем в находящихся в состоянии покоя.
Между деполяризациями аксона часть натриевых каналов восстанавливается от блокады местными анестетиками. Это восстановление идет в 10-1000 раз медленнее, чем восстановление каналов от нормальной физиологической инактивации. В результате удлиняется рефрактерный период, и нерв может проводить меньшее количество импульсов.
Повышение уровня внеклеточного кальция частично блокирует действие местных анестетиков за счет увеличения поверхностного потенциала мембраны, которое переводит ее в состояние покоя. Наоборот, повышение концентрации внеклеточного калия деполяризует мембранный потенциал и стимулирует инактивацию. Это усиливает эффект местных анестетиков.
Хотя было показано, что местные анестетики блокируют много других каналов, в том числе и химически регулируемые синаптические каналы, не доказана значительная роль этих эффектов в клиническом действии препаратов. С другой стороны, экспериментальные исследования нервных волокон и миокардиоцитов показали, что препараты, которые продлевают потенциал действия, могут значительно повышать чувствительность натриевых каналов к блокаде местными анестетиками (Drachman, 1991). Это можно объяснить тем, что аффинность активированных и инактивированных каналов к местным анестетикам выше, чем аффинность каналов в состоянии покоя.
Характеристики структуры и активности местных анестетиков. Чем меньше и липофильнее молекулы, тем быстрее они взаимодействуют с рецептором натриевого канала. Эффект также находится в прямой связи с растворимостью в жирах, если при этом гидрофильность препарата достаточна, чтобы диффундировать в место действия. Лидокаин, прокаин и мепивакаин более водорастворимы, чем тетракаин, этидокаин и бупивакаин. Последние препараты действуют сильнее и дольше.
Действие на нервные волокна. Местные анестетики могут блокировать любые нервные волокна, ноих действие не ограничивается только потерей чувствительности. Паралич двигательных волокон иногда полезен, однако он сужает возможности пациента выполнять указания врача, например при родах. Во время спинальной анестезии двигательный паралич может вызвать нарушения дыхания, а блокада вегетативных нервов - гипотензию. Разные нервные волокна отличаются по чувствительности к действию местных анестетиков, это зависит отих миелинизации и размера. При воздействии местного анестетика на корешок нерва тонкие волокна В и С блокируются первыми, затем волокна А. Таким образом, проведение боли исчезает первым, затем подавляются другие виды чувствительности, а далее и двигательные функции.
Диаметр и чувствительность к блокаде нервных волокон разного типа
| Тип волокон | Вид чувствительности | Диаметр (мкм) | Миелинизация | Скорость проведе-ния (м/с) | Чувствительность к блокаде |
| Тип А лямбда сигма | |||||
| Проприоцепция, двигательная | 12-20 | Полная | 70-120 | + | |
| Тактильная, давление | 5-12 | Полная | 30-70 | ++ | |
| Контрактильная (мышечные веретена) | 3-6 | Полная | 15-30 | ++ | |
| Боль, температура | 2-5 | Полная | 12-30 | +++ | |
| Тип В | Преганглионарная вегетативная | < 3 | Слабая | 3-15 | ++++ |
| Тип С Дорзальные корешки Боль | |||||
| Боль | 0,4-1,2 | Нет | 0,5-2,3 | ++++ | |
| Постганглионарная | 0,3-1,3 | Нет | 0,7-2,3 | ++++ |
Значение диаметра волокон. Местные анестетики действуют предпочтительно на тонкие волокна, пассивно проводящие электрические импульсы на короткие расстояния. В ходе анестезии такие волокна блокируются первыми, прерывая проведение по коротким участкам нерва. Для прекращения проведения по миелинизированным волокнам необходимо, чтобы блокада распространилась на 3 последовательных узла. Чем толще нерв, тем больше расстояние между узлами, и это частично объясняет большую резистентность толстых волокон к местным анестетикам. Миелинизированные волокна блокируются раньше, чем безмиелиновые того же диаметра. По этой причине преганглионарные В-волокна блокируются раньше, чем безмиелиновые С-волокна.
Роль частоты импульсации. Другая причина предпочтительной блокады чувствительных волокон связана с зависимостью действия местных анестетиков от характеристик деполяризации. Вызванная ими блокада более выражена при большей частоте и длительности деполяризации. Сенсорные, особенно болевые, волокна имеют высокую частоту импульсации и сравнительно длительный потенциал действия (до 5 мс). Двигательные волокна посылают импульсы с меньшей частотой и более коротким потенциалом действия (< 0.5 мс). A?- и С-волокна имеют маленький диаметр и участвуют в передаче высокочастотных болевых импульсов. Потому они блокируются раньше и меньшими концентрациями местных анестетиков, чем А -волокна.
Эффект положения волокон в пучке. Анатомические особенности, которые иногда изменяют названные правила дифференцированной блокады нервов - это положение волокна в пучке. В крупных нервных стволах двигательные волокна часто расположены по наружной поверхности и поэтому первыми контактируют с препаратом, который введен в окружающие ткани. Следовательно, в крупных нервных стволах двигательная блокада наступает раньше, чем чувствительная. В конечностях проксимальные чувствительные волокна расположены па наружной поверхности нерва, а дистальные - в его центре. Поэтому во время инфильтрационной блокады крупного нерва анестезия сначала развивается проксимально, а затем распространяется дистально, когда анестетик начинает проникать в центр нерва.
Влияния на другие возбудимые мембраны.Местные анестетики вызывают слабую нервно-мышечную блокаду, которая не имеет клинического значения. Однако их влияние на мембраны кар-диомиоцитов имеет огромное значение. Некоторые из них в концентрациях, ниже требуемых для блокады нервного проведения, являются отличными противоаритмическими препаратами, но все эти препараты в высоких концентрациях могут вызывать аритмии. Местные анестетики могут обеспечивать временную, но полную аналгезию некоторых частей тела. Обычно используемые методы введения - это аппликационный, инъекции в область вокруг периферических нервных окончаний и крупных нервных стволов, инстилляция в эпидуральное или субарахноидальное пространство вокруг спинного мозга. Кроме того, блокаду вегетативных симпатических волокон можно использовать для изучения роли тонуса симпатической нервной системы у пациентов с периферическим вазоспазмом.
Выбор местного анестетика основывается на необходимой длительности анестезии. Прокаин и хлорпрокаин действуют коротко; лидокаин, мепивакаин и прилокаин имеют среднюю продолжительность действия; тетракаин, бупивакаин и этидокаин действуют долго.
Токсичность
В конечном итоге местные анестетики абсорбируются из места введения. Если их уровень в крови значительно поднимается, то развиваются эффекты на некоторые органы и системы.
ЦНС. Еще с доисторических времен аборигены в Перу жевали листья растения Erythroxylon coca, источника кокаина, для повышения тонуса и снятия усталости. Значительные эффекты, затрагивающие ЦНС, можно получить вдыханием порошкообразного кокаина в нос и курением кокаина в форме основания. Кокаин стал наиболее часто употребляемым наркотиком. Считалось, что другие местные анестетики не обладают таким эйфоригенным эффектом кокаина. Однако некоторые исследования показали, что привыкшие к кокаину наркоманы не могут отличить интраназальный кокаин от лидокаина, используемого таким же путем.
Другие центральные эффекты включают сонливость, головокружение, зрительные и слуховые нарушения и двигательное беспокойство. В более высоких концентрациях любые местные анестетики (в том числе и кокаин) могут вызывать нистагм, дрожь и, наконец, тоникоклонические судороги с последующей депрессией ЦНС и смертью. Очевидно, что местные анестетики подавляют корковые тормозящие пути, результатом чего является бесконтрольная активность возбуждающего компонента. Стадия несбалансированного возбуждения может затем перейти в генерализованное торможение ЦНС, если и дальше повышать уровень местных анестетиков.
Наиболее серьезные общие токсические реакции этих препаратов связаны с развитием судорог вследствие их избыточных концентраций в крови. Лучший метод предотвращения судорог - это использование минимальной дозы анестетика, необходимой для анестезии. При неизбежности применения больших доз для профилактики судорог целесообразна премедикация бензодиазепинами, например диазепамом в дозе 0.1-0.2 мг/кг парентерально. При возникновении судорог необходимо предотвратить гипоксемию и ацидоз. Хотя оксигенотерапия не предотвращает развитие судорог, гипероксемия после их начала считается благоприятным фактором. Наоборот, гиперкапния и ацидоз повышают риск развития судорог. Следовательно, для терапии судорог рекомендуется гипервентиляция. Гипервентиляция повышает рН крови, что понижает содержание внеклеточного калия. Это гиперполяризует трансмембранный потенциал аксонов, что стимулирует развитие низкоаффинного состояния покоя натриевых каналов, приводящее к снижению системной токсичности местных анестетиков.
Судороги, вызванные местными анестетиками, можно лечить и малыми дозами короткодействующих барбитуратов, например тиопенталом в дозе 1 -2 мг/кг или диазепамом - 0.1 мг/кг внутривенно. Двигательный компонент судорог можно подавить короткодействующим миорелаксантом, в частности сукцинилхолином (0.5-1 мг/кг внутривенно). Следует подчеркнуть, что сукцинилхолин не влияет на ЭЭГ - картину центральных корковых процессов развития судорог. В особо тяжелых случаях судорог интубация совместно с введением сукцинилхолина и механической вентиляцией легких помогает предотвратить аспирацию желудочного содержимого и облегчить проведение гипервентиляции.
Периферическая нервная система (нейротоксичность). При аппликации слишком больших доз все местные анестетики могут оказывать токсическое действие на ткань нерва. Описано несколько случаев остаточных чувствительных и двигательных нарушений после спинальной анестезии с введением слишком больших объемов хлорпрокаина. Неизвестно однако, обладает ли хлорпрокаин большей нейротоксичностыо, чем другие местные анестетики.
Сердечно-сосудистая система. Действие местных анестетиков на сердечно-сосудистую систему частично связано с прямым эффектом на мембраны гладких мышц и миокарда и непрямым эффектом на вегетативные нервные волокна. Как указано в местные анестетики блокируют натриевыс каналы в миокарде и этим подавляют аномальную пейсмекерную активность, возбудимость и проводимость. Все эти препараты, кроме кокаина, также уменьшают силу сердечных сокращений и вызывают расширение артерий, что приводит к гипотензии. Сердечно-сосудистый коллапс и смерть возникают только при использовании больших доз, но иногда они случаются и при применении сравнительно малых доз для инфильтрационной анестезии.
Как уже говорилось, кокаин отличается от других местных анестетиков по своим эффектам на сердечно-сосудистую систему. Блокада обратного захвата норадреналина приводит к вазоконстрикции и гипертензии. Это может ухудшить общее состояние больного при аритмиях. Вызванная кокаином вазоконстрикция может привести к ишемии слизистой носа, а при хроническом использовании - к изъязвлению слизистой и даже к повреждению носовой перегородки. Эти вазоконстрикторные свойства кокаина можно использовать в клинике для уменьшения кровоточивости слизистой оболочки носоглотки при ее повреждении.
Бупивакаин более кардиотоксичен, чем другие местные анестетики. Описано несколько случаев развития не только судорог, но и сердечно-сосудистою коллапса после случайной внутривенной инъекции бупивакаина. Реанимация при этих со-стояниях была особо трудной или безуспешной. Экспериментальные исследования на животных подтвердили, что бупивакаин действительно токсичнее других местных анестетиков при внутривенном введении. Это связано с тем, что блокада натриевых каналов бупивакаином усилена большей длительностью потенциала действия миокардиоцитов по сравнению с нервными волокнами. В отличие от лидокаина блокирующий эффект бупивакаина проявляется при нормальной частоте сердечных сокращений. Исследования показали, что самое частое изменение ЭКГ при интоксикации бупивакаином - это медленный идиовентрикулярный ритм с широкими комплексами QRS и электромеханической диссоциацией. Реанимация проводится обычными поддерживающими методами (своевременной коррекцией ацидоза гипервентиляцией и введением бикарбоната), а также активным использованием адреналина, атропина и бретилиума.Ропивакаин - это новый исследуемый амидный местный анестетик, похожий по местным эффектам на бупивакаин. Предварительные данные показывают, что он обладает меньшей кардиотоксичностью, чем бупивакаин.
Кровь. Введение больших доз (> 10 мг/кг) прилокаина для региональной анестезии может привести к кумуляции метаболита (9-толуидина - окислителя, который способен переводить гемоглобин в метгемоглобин. При наличии достаточного количества метгемоглобина (30-50 мг/л) у пациента развивается цианоз. Такие уровни метгемоглобинемии переносимы для здоровых людей, но могут вызвать декомпенсацию у пациента с заболеванием сердца или легких, что требует немедленного лечения. В этих случаях применяют восстановители типа метиленового синего или аскорбиновой кислоты для быстрого перевода метгемоглобина в гемоглобин.
Аллергические реакции. Эфирные местные анестетики метаболизируются до дериватов р-аминобензойной кислоты. Эти продукты вызывают аллергические реакции у некоторых больных. Амиды не метаболизируются до р-аминобензойной кислоты, и аллергические реакции на препараты этой группы крайне редки.
Взаимодействие с лекарственными препаратами.Местные анестетики потенцируют действие недеполяризующих миорелаксантов. Сукцинилхолин и местные анестетики эфирного типа гидролизуются псевдохолинэстеразой. Сочетание приводит к взаимопотенцирующему эффекту. Дибукаин, местный анестетик амидного типа, ингибирует псевдохолинэстеразу и позволяет диагностировать врожденный дефект этого фермента. Ингибиторы псевдохолинэстеразы угнетают метаболизм местных анестетиков эфирного типа . Циметидин и пропранолол уменьшают кровоток в печени, что снижает клиренс лидокаина. Увеличение концентрации лидокаина в плазме повышает риск развития системных токсических реакций. Опиоиды (например, фентанил и морфин) и а2-адреномиметики потенцируют аналгетический эффект местных анестетиков. При эпидуральной инъекции хлорпрокаин уменьшает аналгетический эффект интратекально введенного морфина, а бупивакаин, аналогично,— фентанила.
Классификация местных анестетиков
· Сложные эфиры бензойной кислоты (кокаин, бенкаин)
· Сложные эфиры пара-аминобензойной кислоты (новокаин)
· Сложные эфиры аминобензойной и бензойной кислот (дикаин)
· Амиды гетероциклической и ароматической кислот (совкаин, новокаинамид)
· Амиды ароматических аминов -анилиды (лидокаин, бупивакаин, мепивакаин)
В настоящее время наиболее широко используются две группы местных анестетиков - эфиры (новокаин, дикаин) и амиды (лидокаин, бупивакаин, ропивакаин).
Эфиры:
Новокаин (прокаин)- 2-(Диэтиламино)этил- 4-аминобензоад (в виде гидрохлорида) С13Н20NO2. Используется внутрь, в/в, в/м, в/к, ректально, методом электрофореза. Диапазон концентраций- 0,25-5%. Максимальная доза без адреналина - 800 мг, с адреналином 1000 мг. Новокаин используется как эталон силы и токсичности местных анестетиков, которые принимаются за 1.
Дикаин (тетракаин) - парабутил аминобензоил-диметиламиноэтанол-гидрохлорид. В настоящее время используется только для терминальной анестезии ввиду высокой токсичности. В 12-15 раз сильнее новокаина и в 8-10 раз его токсичнее.
Максимальная доза - 75-100 мг.
Амиды:
Лидокаин (ксилокаин) - (2-Диэтиламино)-N-(2,6- диметилфенил)ацетамид (и в виде гидрохлорида).С14Н22N2О рКа -7,85. В 2 раза сильнее и токсичнее новокаина.
| Рекомендуемые дозы лидокаина ( на 70 кг массы тела) | |||
| Процедура | Концентрация | Объем, мл | |
| Чистый | Адреналин | ||
| Инфильтрационная | 0,5% 1,0% 2,0% | ||
| Внутривенная | 0,5% | - | |
| Блокада нервных сплетений | |||
| Плечевое сплетение | 0,5% 1,0% 2,0% | ||
| Межреберная | 1,0% | - | 3-5 |
| Паравертебральная | 1,0% | 3-5 | 3-5 |
| Пудендальная | 1,0% | 10-20 | |
| Парацервикальная | 1,0% | - | |
| Блокада симпатических нервов | |||
| Звездчатый ганглий | 1,0% | 5-10 | |
| Поясничные ганглии | 1,0% | 5-20 | |
| Эпидуральная анестезия | |||
| Грудной отдел | 1,0% 2,0% | 10-20 5-10 | 15-30 5-15 |
| Поясничный отдел Аналгезия Анестезия | 1,0% | 10-20 | 15-30 |
| 1,5% 2,0% | 5-15 5-10 | 15-30 10-25 | |
| Каудальный блок Аналгезия Анестезия | 1,0% 1,5% | 10-20 5-15 | 15-30 15-30 |
Максимальная доза лидокаина в чистом виде 3 мг/кг, с адреналином - 7 мг/кг.
Влияние лидокаина на миокард
· Снижает потенциал действия в волокнах Пуркинье
· Снижает автоматизм эктопических очагов возбуждения
· Повышает порог возбуждения миокардиоцитов
· Уменьшает интервалы P-Q и Q-T
Неотложная терапия желудочковых аритмий при инфаркте миокарда и профилактика фибрилляции желудочков после СЛЦР. Доза 1 мг/кг струйно, через 5 мин. -1/2 дозы и микроструйное введение 2-4 мг/мин
Противопоказан при приступах Морганьи-Эдемса-Стокса, синдроме WPW.
Бупивакаин (маркаин, анекаин): 1-Бутил-N-(2,6-диметилфенил)-2-пиперидинкарбоксамид (и в виде гидрохлорида). С18Н28N2О. рКа -8,1. В 8 раз сильнее и в 3-4 раза токсичнее новокаина.
Является оптимальным анестетиком для проведения обезболивания родов и акушерских операций в виде 0,25-0,5% раствора.
| Рекомендуемые дозы бупивакаина (на 70 кг массы тела) | ||
| Процедура | Концентрация | Объем, мл |
| Инфильтрационная | 0,25% 0,5% | 5-60 5-30 |
| Внутривенная | Противопоказана | |
| Блокада нервных сплетений | ||
| Мелкие нервы | 0,25% 0,5% | 5-30 5-20 |
| Плечевое сплетение | 0,25% 0,5% | 20-40 20-30 |
| Седалищный нерв | 0,5% | 20-30 |
| Бедренный нерв | 0,5% | 10-20 |
| Запирательный нерв | 0,5% | 10-20 |
| Чревное сплетение | 0,25% | 40-50 |
| Эпидуральная анестезия | ||
| Грудной отдел | 0,25% 0,5% | 5-15 3-8 |
| Поясничный отдел Аналгезия Анестезия | 0,25% 0,5% | 10-30 10-20 |
| Каудальный отдел Аналгезия Анестезия | 0,25% 0,5% | 15-40 15-25 |
Максимальная доза 2 мг/кг массы тела.
Ропивакаин (наропин): (S)-N-(2,6-диметилфенил)-1-пропил-2-пиперидинкарбоксамид. С17Н26N2О. Аналог бупивакаина, но обладает меньшим побочным воздействием на сердечно-сосудистую систему.Применяется в виде 0,2%-1% растворов для инфильтрационной, проводниковой блокаде сплетений, эпидуральной анестезии.