Виды атипизма: морфологический, биохимический, функциональный, иммунологический

Атипизм структуры опухолевой ткани отмечается на всех уровнях - тканевом, клеточном и ультраструктурном. Клеточный и ультраструктурный атипизм проявляется полиморфизмом клеток и субклеточных структур по величине и форме, возрастанием ядерноцитоплазматического соотношения, гиперхромией ядер, изменением числа хромосом, увеличением ядрышек, неодновременным делением ядра и протоплазмы. Появляются многоядерные клетки и клетки с почкованием протоплазмы, часто обнаруживаются ми-

тозы с аномальным расположением хромосом. Тканевый атипизм характеризуется изменением величины, формы и расположения тканевых элементов, а также соотношения стромы и паренхимы в органе, пораженном опухолью.

Биохимическая анаплазия - это особенности обмена веществ в опухолевых клетках.

Фенотипические особенности поведения злокачественных клеток (способность к неограниченному росту, инвазии и метастазированию) регистрируются сравнительно легко с помощью биохимических и молекулярно-биологических маркеров. Значительно сложнее решается проблема качественных биохимических отличий опухолевой клетки от нормальной.

Наиболее ранние открытия в этой области связаны с нарушениями (атипизмом) энергетического и углеводного обменов, которые проявляются изменением интенсивности анаэробного гликолиза (расщепление гликогена и глюкозы до пировиноградной кислоты без использования кислорода) и тканевого дыхания. В начале ХХ в. Отто Варбург показал, что опухолевые клетки получают необходимую им энергию в результате анаэробного гликолиза, превращая глюкозу в молочную кислоту. Другое важное открытие, сделанное им, состояло в том, что опухоли потребляют меньше кислорода, чем нормальные ткани. В опухоли постоянно обнаруживается 10-30-кратное усиление анаэробного гликолиза. Усиление анаэробного гликолиза в гиалоплазме опухолевых клеток сопровождается ослаблением тканевого дыхания, которое происходит в митохондриях. В норме усиление анаэробного гликолиза возникает как компенсаторная реакция в ответ на дефицит АТФ при недостатке кислорода. Поступление кислорода в нормальные клетки и активация тканевого дыхания приводят к ослаблению анаэробного гликолиза (положительный эффект Пастера). В опухолевой ткани в отличие от нормальной кислород и тканевое дыхание не ослабляют гликолиз (отрицательный эффект Пастера). Некоторые исследователи считают, что усиленное потребление опухолевой тканью глюкозы и активация гликолиза ослабляют тканевое дыхание (положительный эффект Кребтри). Усиление гликолиза и ослабление тканевого дыхания прогрессивно нарастают по мере увеличения степени злокачественности опухоли. Кроме того, в опухолевой ткани усилен пентозомонофосфатный шунт и использование в нем глюкозы, что приводит к повышенному образованию рибозы и НАДФ2Н, которые необходимы для син-

теза нуклеиновых кислот и размножения клеток. Вследствие атипизма энергетического и углеводного обмена потребность опухоли в глюкозе резко увеличивается, и опухоль становится «ловушкой» глюкозы. Опухолевые клетки приобретают повышенную устойчивость к гипоксии, возникающей при колебаниях в ней кровотока и оксигенации крови, благодаря чему сохраняют способность к инвазивному росту и метастазированию. В связи с накоплением молочной кислоты в опухоли возникает ацидоз, который может действовать отрицательно на окружающие ткани.

В опухолевых клетках существенно изменяются изоферментный спектр ряда ферментов энергетического обмена и их субклеточная локализация в результате нарушения регуляции на геномном уровне. Опухолевая клетка обладает таким изоферментным набором, который позволяет ей адаптироваться к среде и конкурировать с нормальными клетками за необходимые для размножения субстраты.

Следует подчеркнуть, что ни в злокачественных клетках, ни в сыворотке онкологических больных не обнаружены ферменты, специфичные для рака. Речь идет либо о количественных изменениях активности, либо о преобладании того или иного изофермента. Все найденные в злокачественных опухолях изоферменты обнаруживаются в органах взрослого организма либо в эмбриональном периоде. Следует также отметить чрезвычайно высокую вариабельность активности ферментов в опухолях одной и той же локализации независимо от их тканевого происхождения и гистологической структуры. Это обусловлено гетерогенностью клеточного состава опухолей человека и разной степенью их прогрессии. В злокачественных опухолях происходят изменения преимущественно тех ферментов, которые обеспечивают способность к росту и пролиферации клеток: увеличение активности ключевых ферментов гликолиза (гексокиназы, лактатдегидрогеназы - ЛДГ, альдолазы и др.), ферментов синтеза ДНК (ДНК-полимеразы), ферментов, связанных с плазматической мембраной клеток (щелочная фосфатаза, γ-глутамилтрансфераза). Увеличение активности ферментов при злокачественном росте сопровождается нарушением представительства изоформ с унификацией их спектра, выражающейся для ЛДГ в преобладании М-субъединиц при раке желудочно-кишечного тракта, легкого, яичников, предстательной железы и, наоборот, Н-субъединиц при раке яичек и гемобластозах.

Атипизм жирового обмена в опухоли проявляется преобладанием липогенеза над липолизом, при этом особенно интенсивно синтезируются липиды и липопротеины, которые в дальнейшем идут на построение мембран вновь образующихся клеток. При злокачественных опухолях у больных в сыворотке крови возрастает уровень отдельных липидов, в первую очередь нейтральных жиров, эфиров холестерина, триацилглицеролов.

Атипизм белкового обмена и обмена нуклеиновых кислот проявляется многообразными, подчас неоднозначными изменениями. Однако для опухоли характерно преобладание анаболизма над катаболизмом белков, что приводит к возрастанию уровня протеинов, необходимых для усиленного размножения клеток. Повышенный синтез белка требует постоянной утилизации аминокислот и высоких энергозатрат, опухоль активно поглощает аминокислоты из крови даже при низкой их концентрации. Из аминокислот и пептидов в раковых клетках обнаружено много серосодержащих соединений (в составе SH-групп), таких, как метионин, цистеин, глутатион, а также соединений основного характера - лизин, аргинин. Параллельно с ростом опухоли в ее клетках преобладают катаболизм углеводов и анаболизм нуклеиновых кислот по двум путям: рециклизации (синтеза из продуктов распада пуриновых и пиримидиновых оснований) и образования de novo из остатков глюкозы при переаминировании с генерацией оснований нуклеиновых кислот. Усиленный синтез нуклеиновых кислот связан с нарушением генетического контроля.

При опухолевом процессе выявлены нарушения водно-минерального обмена, которые характеризуются накоплением в клетках опухоли К+ и снижением уровня Са²+, что способствует ограничению межклеточных связей, инвазивному росту и метастазированию. Для опухолей также характерна гипергидратация как следствие гиперонкии ткани и гипоонкии крови.

Функциональная анаплазия - это особенности функционирования опухолевых клеток по сравнению с исходными нормальными клетками. Возможны следующие ее варианты:

1. Снижение либо полная утрата специализированной функции, свойственной нормальным клеткам и тканям. Например, при гемобластозах лейкозные клетки не способны осуществлять фагоцитоз, клетки карциномы печени утрачивают способность синтезировать альбумины.

2. Сохранение функции. Но она выполняется монотонно, некоординированно с организмом, не соответствует его потреб-

ностям (например, в глюкагономе или феохромоцитоме идет постоянный синтез гормонов независимо от уровня этих гормонов в крови; при базофильной аденоме гипофиза с гиперпродукцией аденокортикотропного гормона (АКТГ) развивается болезнь Иценко-Кушинга).

3. Появление новой несвойственной функции: белковый обмен в опухоли изменяется не только количественно, но и качественно. Так, например, в опухоли возобновляется синтез эмбриональных белков в связи с разблокировкой эмбриональных генов (синтез α-фетопротеина при первичном раке печени). В клетках опухоли могут синтезироваться белки, гормоны, не характерные для исходной ткани (синтез АКТГ, паратиреоидного гормона при мелкоклеточном раке легкого; синтез аномальных иммуноглобулинов при макроглобулинемии Вальденстрема, болезни тяжелых цепей, миеломной болезни). Определение этих белков в сыворотке крови используют в диагностике опухолей. Синтез аномальных белков и гормонов опухолью может стать причиной тяжелых нарушений регуляции жизнедеятельности. Например, так называемый белок Бенс-Джонса, синтезируемый клетками опухоли при миеломе, обладает низкой молекулярной массой, поэтому проходит через клубочковый фильтр почек и определяется в моче как маркер заболевания. Усиленный синтез этого белка приводит к развитию парапротеинемического нефроза. При мелкоклеточном раке легкого трансформированные клетки эпителия бронхов начинают продуцировать гормоны. В результате в организме развивается параэндокринный синдром- это ситуация клинической картины гиперфункции эндокринной железы на фоне ее атрофии из-за синтеза гормонов опухолевыми клетками. Параэндокринный синдром - один из вариантов паранеопластических синдромов.

Иммунологическая анаплазия - изменение антигенных свойств опухолевых клеток. Существует 3 варианта изменения набора антигенов опухолевых клеток:

1) антигенное упрощение - уменьшение количества антигенов;

2) антигенная дивергенция - появление у опухолевых клеток антигенов различных нормальных клеток и тканей;

3) антигенная реверсия - появление эмбриональных антигенов.

Все это становится одним из механизмов ускользания опухоли от иммунного надзора организма.