Нарушения внешнесекреторной функции печени
Специфической функцией гепатоцитов является образование и секреция желчи.
Желчь – сложный водный раствор органических и неорганических веществ с осмотическими свойствами, близкими к таковым плазмы. На 85% - 95% она состоит из воды и электролитов. Основные органические компоненты желчи – желчные кислоты, ФЛ, холестерин и желчные пигменты. Всасываясь в кишечнике, основные компоненты желчи постоянно совершают печеночно-кишечный круговорот, что позволяет поддерживать оптимальную концентрацию компонентов желчи в период пищеварения, а также разгружает обмен веществ и облегчает синтетическую работу печени. Нарушения состава желчи могут способствовать образованию конкрементов в желчевыводящих путях.
Желчь усиливает действие ферментов панкреатического сока, участвует в эмульгировании жиров, всасывании жирорастворимых витаминов и холестерина, повышает тонус и усиливает перистальтику кишечника, оказывает бактериостатическое действие на кишечную микрофлору, создает благоприятные условия для функции ферментов на мембранах микроворсинок энтероцитов и, тем самым, участвует в пристеночном пищеварении.
Холестеринв организме человека синтезируется из уксусной кислоты и ацетил – КоА главным образом в печени, кишечнике и в почках. По аналогии с водными секторами в организме существуют пулы холестерина, в которых поддерживается его определенное количество, а именно холестерин клеток организма, плазмы крови и гепатоцитов.
В печени имеется метаболически активный пул холестерина, содержащий свободный холестерин. Этот пул находится в динамическом равновесии с пулом эстерифицированного холестерина плазмы крови, и его объем может существенно меняться в зависимости от метаболической активности гепатоцитов. Холестерин поступающий в метаболически активный пул синтезируется, в основном, в печени. Холестерин, образующийся в кишечнике, поступает в печень вместе с холестерином пищи. В желчь выделяется неэстерифицированный холестерин. Избирательная секреция холестерина в желчь зависит от микросомальной активности. Механизм подержания относительного постоянства холестерина желчи независимо от принимаемой пищи и концентрации холестерина в крови чрезвычайно устойчив. Равновесие между пулом холестерина и выделяющимся из организма холестерином обеспечивается следующими механизмами:
· Секреция в желчь
· Превращение холестерина в желчные кислоты (ЖК) с последующей их секрецией в желчь
· Выведение через почки в виде продуктов метаболизма стероидных гормонов
· Потеря холестерина со слущиваемым эпителием кожи и слизистых оболочек
Холестерин поступает в желчь в составе мицелл, образуемых ЖК и ФЛ. Скорость его поступления зависит от количества секретируемых ЖК и в меньшей степени - от интенсивности его синтеза и поступления с пищей.
В просвете кишечника холестерин находится в свободной и эстерифицированной формах, происходящих, соответственно, из эндогенного (желчь, кишечная секреция, десквамированные энтероциты) и экзогенного холестерина, поступающего с пищей. Эстерифицированный холестерин гидролизуется под действием панкреатической холинэстеразы. Образующийся свободный холестерин экскретируется каловыми массами, либо, солюбилизируясь с ЖК и ФЛ, образует мицеллы и всасывается, вновь эстерифицируется и частично попадает в печень, а с хиломикронами – в общий кровоток. Всасывание холестерина происходит по всей длине тощей кишки.
Синтез холестерина в печени зависит от количества его в пище. Поступающий с пищей холестерин угнетает синтез его в печени, однако не оказывает влияние на синтетические процессы в стенке кишки. Косвенно снижают синтез холестерина в печени ЖК.
В среднем у здоровых людей в желчь секретируется 0,07 - 0,08 ммоль/час холестерина, у лиц с ожирением в 3 раза, при ЖКБ - в 2 раза больше. Секреция ЖК и ФЛ у больных с ожирением так же больше, по сравнению с больными с нормальной массой тела. Несмотря на это, их концентрация не достаточна для поддержания холестерина в растворенном состоянии, так как количество секретируемого холестерина прямо пропорциональна избытку массы тела, а количество ЖК зависит лишь от энтерогепатической циркуляции (см. ниже). Очевидно, что вследствие этой диспропорции у тучных людей имеется перенасыщение желчи холестерином.
Желчные кислоты- важнейший стабилизатор коллоидного состояния желчи. В физиологических условиях ЖК выделяются в желчь в виде холевой (ХК) и хенодезоксихолевой (ХДХК) (первичные) кислот. ЖК синтезируются из холестерина, и на это расходуется около 40% его содержания в организме. Синтез ХК происходит в микросомах, а затем они коньюгируют с таурином или глицином. Коньюгированные ЖК попадают в желчные протоки и желчный пузырь, откуда под влиянием холецистокинина поступают в двенадцатиперстную кишку.
Скорость синтеза ХК у людей равна скорости синтеза ХДХК. В нормальных условиях количество синтезированных ЖК равно суточной их потере с калом и мочой. При различных состояниях, ведущих к уменьшению пула ЖК ( потеря желчи через фистулу, резекция тонкой кишки, прием холестирамина),синтез ХК увеличивается в 5 – 10 раз. В противовес этому внутривенное или пероральное введение ЖК угнетает холатообразование. Полагают, что биосинтез ЖК регулируется по типу обратной отрицательной связи. На основании количества ЖК, проходящих через печень в единицу времени. Наличие гидрофильного (гидроксильные компоненты и амидные связи алифатической боковой цепи) и гидрофобного (стероидное ядро) компонентов позволяет коньюгированным молекулам ЖК выступать в роли амфотерного соединения. Это дает им возможность формировать мицеллы (полимолекулярные агрегаты) выше критической мицеллярной концентрации. В свою очередь, молекулы ЖК способны растворять другие амфотерные вещества (холестерин, ФЛ) с образованием смешанных мицелл. Эта детергентоподобная роль ЖК важна для стабилизации физико-химического состояния желчи, переваривания и всасывания жиров.
Пассивное всасывание незначительного количества ЖК происходит по свей длине кишки, однако 80% ЖК активно всасывается в подвздошной кишке. Конъюгация снижает константу ионизации ЖК, служит для предотвращения преждевременной абсорбции ЖК в проксимальном отделе тонкого кишечника и удерживает эти важные соединения в просвете кишки в концентрациях, достаточных для осуществления мицеллярной фазы переваривания и абсорбции жиров.
В случаях деконьюгации ЖК ненормально пролиферирующей бактериальной флорой в тонкой кишке они быстро всасываются, что может привести к недостаточной для абсорбции жиров внутрикишечной концентрации ЖК и стеаторее.
В норме невсосавшиеся ЖК подвергаются процессу деконьюгации ферментами микрофлоры. Незначительная часть деконьюгированных ЖК всасывается. Большая часть превращается во вторичные ЖК (дегидрохолевая –ДГХК и литохолевая – ЛХК), которые в толстой кишке всасываются путем пассивной диффузии и попадают в печень, где они вступают в реакцию конъюгации с таурином или глицином и снова секретируются и подвергаются элиминации через желчный шунт. ЛХК обладает токсическими свойствами, но в печени человека имеются механизмы, обеспечивающие обезвреживание больших количеств этой кислоты путем сульфатирования.
Таким образом, в нормальной желчи большинство ЖК не вновь синтезированы, а реабсорбированы из кишечника, и доставлены в печень. Выделяют два пути возвращения ЖК. Портальный путь, когда вещества абсорбированные из кишечника попадают в воротную вену и транспортируются непосредственно в печень, и экстрапортальный путь, когда всосавшиеся в кишечнике вещества по лимфатическим путям проходят в лимфатический проток, а затем верхнюю полую вену и разносятся током крови по всему организму. В печень эти вещества возвращаются через печеночную артерию.
Циркуляция ЖК в организме по пути печень – кишечник – печень называется энтерогепатической кишечно-печеночной циркуляцией.
Количество синтезируемых ЖК соответствует их потере с калом, то есть чем больше теряется, тем больше синтезируется.
Уменьшение секреции ЖК связано со следующими причинами:
· Первичное уменьшение синтеза;
· Нарушение механизмов обратной связи, регулирующих их синтез;
· Нарушение их энтерогепатической циркуляции;
ЖК деконьюгированные кишечной микрофлорой, в гепатоците активируются, соединяясь в КоА, и вновь коньюгируются. Затем эти ЖК быстро выделяются в желчь. К рециркулирующим ЖК добавляется небольшое количество вновь синтезируемых ЖК. При поражении печени первично снижается синтез ЖК. Отравление различными гепатотропными ядами ведет к резкому угнетению процессов синтеза в печени, в том числе ЖК. Синтез и секреция ЖК снижается под действием эстрогенов. Эстрогены обладают непосредственным расслабляющим эффектом на мускулатуру не только матки, но и желчного пузыря. Сократительная способность желчного пузыря уменьшается во время менструального цикла. При беременности нарушается опорожнение желчного пузыря, увеличивается время накопления в нем желчи, снижается энтерогепатическая циркуляция. Это создает условия для перенасыщения желчи холестерином и выпадение его кристаллов в желчном пузыре с последующим образованием камней. Способствует процессу камнеобразования прием гормональных контрацептивов. Именно этим объясняется то, что среди больных ЖКБ значительно больше женщин.
Синтез ЖК подавляется приемом их солей и усиливается при прерывании энтерогепатической циркуляции. Механизм обратной связи эффективен при умеренных потерях ЖК.
Желчь может приобретать литогенные свойства при выраженной энтерогепатической циркуляции, связанной с частыми и интенсивными сокращениями желчного пузыря (например при частом приеме жирной пищи) или гипермоторикой кишечника. Секреция ЖК при этом может даже повышаться вследствие увеличенного их поступления в печень по системе воротной вены, а синтез их в печени снижается. Это способствует установлению нового баланса, при котором пул ЖК снижается, но зато циркуляция их ускорена, поэтому секреция ЖК остается неизмененной. В период голодания малый объем пула ЖК является определяющим в появлении перенасыщенной желчи.
ЖК могут быть временно выключены из циркуляции в связи с депонированием их в желчном пузыре.
Фосфолипиды.Около 90% ФЛ желчи приходится на долю лецитина, который синтезируется в гепатоцитах. Синтез и секрецию лецитина стимулируют циркулирующие ЖК. В кишечнике под действием панкреатической липазы лецитин превращается в лизолецитин и затем гидролизуется. Незначительная часть лецитина участвует в энтерогепатической циркуляции. Всосавшийся лецитин попадает в лимфатические сосуды в виде хиломикронов, которые через грудной проток поступают в кровь.
Секреция желчи
Образование желчи происходит как на синусоидальной, так и на канальцевой поверхности мембраны гепатоцитов и является как интрацеллюлярным, так и парацеллюлярным процессом, протекающим с участием ряда энергозависимых транспортных процессов. В отличие от гломерулярной фильтрации в почках, которая протекает пассивно под действием гидростатических сил, в процессе образования желчи происходит активный перенос органических и неорганических компонентов в просвет канальцев и пассивный транспорт воды. Таким образом процессы секреции желчи сходны с процессами секреции в ацинусах поджелудочной железы, эпителии почечных канальцев.
Образование желчи включает в себя захват желчных кислот и других органических и неорганических ионов, транспорт их через синусоидальную мембрану, цитоплазму и канальцевую мембрану. Этот процесс сопровождается осмотической фильтрацией воды, содержащейся в гепатоците и парацеллюлярном пространстве. Процесс желчеобразования зависит от наличия определенных белков – переносчиков в синусоидальной и канальцевой мембранах. Роль движущей силы секреции выполняет Nа+, K+, АТФ – аза синусоидальной мембраны, обеспечивая химический градиент и разность потенциалов между гепатоцитом и окружающим пространством. Nа+, K+, АТФ – аза обменивает три внутриклеточных иона натрия на два внеклеточных иона калия поддерживая градиент концентрации натрия ( высокий снаружи, низкий внутри) и калия ( низкий снаружи, высокий внутри). В результате этого содержимое клетки имеет отрицательный заряд (-35мВ) по сравнению с внеклеточным пространством, что облегчает захват положительно заряженных и экскрецию отрицательно заряженных ионов. Nа+, K+, АТФ – аза не обнаруживается в канальцевой мембране. Текучесть мембран может влиять на активность фермента.
Синусоидальная мембрана имеет множество транспортных систем для захвата органических анионов. Транспортный белок для органических анионов является натрийнезависимым, переносит молекулы ряда соеденений, включая ЖК. Захват коньюгированных ЖК осуществляется транспортным белком натрия таурохолата. В переносе белков через синусоидальную мембрану участвует белок, обменивающий Nа+/Н+ и регулирующий рН внутри клетки, а также котранспортный белок для Nа+/НСО. На поверхности синусоидальной мембраны происходит такой же захват сульфатов, ненасыщенных жирных кислот, органических катионов.
Транспорт ЖК в гепатоците осуществляется с помощью цитозольных белков, среди которых основная роль принадлежит За – гидроксистероиддегидрогеназе. Меньшее значение имеют глутатион – S – трансфераза и белки, связывающие жирные кислоты. В переносе ЖК участвуют эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи. Транспорт белков жидкой фазы и лигандов, таких как иммуноглобулин А и липопротеины низкой плотности, осуществляется посредством везикулярного трансцитоза. Время переноса от синусоидальной к канальцевой мембране составляет около 10 мин. Данный механизм ответственен только за небольшую часть суммарного тока желчи и зависит от состояния микротрубочек.
Канальцевая мембрана представляет собой специализированный участок плазматической мембраны гепатоцита, содержащий транспортные белки (большей частью АТФ зависимые), ответственные за перенос молекул в желчь против градиента концентрации. В канальцевой мембране локализуются так же такие ферменты, как ЩФ, ГГТП. Перенос глюкуронидов и глютатион – S – коньюгатов (например, билирубина диглюкуронида) осуществляется с помощью канальцевого мультиспецифичного транспортного белка для органических анионов, перенос ЖК – с помощью канальцевого транспортного белка для ЖК. Ток желчи, не зависящий от ЖК, определяется транспортом глутатиона, а так же канальцевой секрецией бикарбоната.
Важная роль в транспорте веществ через канальцевую мембрану принадлежит двум ферментам семейства Р - гликопротеинов; оба фермента являются АТФ – зависимыми. Белок множественной лекарственной резистентности 1 переносит органические катионы, а так же осуществляет выведение цитостатических препаратов из раковых клеток, обуславливая их резистентность к химиотерапии( отсюда название белка). Белок множественной лекарственной резистентности 3 переносит ФЛ. При дефиците белка и, соответственно, недостатке в желчи ФЛ ЖК вызывают повреждение билиарного эпителия, воспаление дуктул и перидуктулярный фиброз.
Вода и неорганические ионы (в особенности натрий) экскретируются в желчные капилляры по осмотическому градиенту путем диффузии через отрицательно заряженные плотные полупроницаемые контакты. Секреция желчи регулируется многими гормонами и вторичными мессенджерами, включая цАМФ и протеинкиназу С. Повышение концентрации внутриклеточного кальция ингибирует секрецию желчи. Пассаж желчи по канальцам происходит благодаря микрофиламентам, которые обеспечивают моторику и сокращение канальцев.
Эпителиальные клетки дистальных протоков вырабатывают обогащенный бикарбонатами секрет, модифицирующий состав канальцевой желчи (так называемый дуктулярный ток желчи). В процессе секреции происходит выработка цАМФ, некоторых мембранных транспортных белков, включая белок, обменивающий Cl/НСО. Давление в желчных протоках, в норме составляет 15 – 25 см водного столба. Повышение давления до 35 см. вод. ст. приводит к подавлению секреции желчи, развитию желтухи. Секреция билирубина и ЖК может полностью прекращаться, при этом желчь становится бесцветной (белая желчь) и напоминает слизистую жидкость.
Суммарный ток желчи у человека составляет примерно 600 мл/сутки. Образование канальцевой желчи делится на два типа: первый - желчеобразование, зависящее от секреции ЖК (примерно 225 мл/ сутки), определяемое, как отношение количества выделившийся в канальцы желчи к количеству секретируемых солей ЖК; второй - желчеобразование, не зависящее от секреции ЖК ( примерно 225 мл/ сут.), представленное активной секрецией неорганических электролитов и других веществ. Другими словами, связанное с секрецией кислоты желчеобразование представляет собой скорость потока желчи, зависящую от наличия в желчных канальцах осмотически активных желчных солей. Вода движется вслед за осмотически активными солями ЖК. Изменение осмотической активности может регулировать поступление воды в желчь. Образование желчи, не содержащей солей ЖК, обеспечивает продолжение тока желчи; секреция воды при этом обусловлена другими осмотически активными растворимыми веществами, такими как глутатион и бикарбонат.
СИНДРОМ ХОЛЕСТАЗА
Холестаз (холестатический синдром) - патологическое состояние организма вследствие нарушения желчеобразования и тока желчи по желчевыводящим путям, сопровождающееся снижением секреции ЖК, экскреции билирубина в просвет кишечника и аккумуляцией составляющих желчи в циркулирующей крови. Патологический процесс может локализоваться на любом участке от синусоидальной мембраны гепатоцита до фатерова соска.
Функционально холестаз означает снижение канальцевого тока желчи, печеночной экскреции воды и органических анионов ( билирубина ЖК).
Морфологически холестаз - накопление желчи в гепатоцитах и желчных путях.
Клинически холестаз означает задержку в крови компонентов, в норме экскретируемых в желчь. Повышается концентрация ЖК в сыворотке крови. Проявляется кожным зудом, повышением уровня ЩФ, ГГТП, 5 нуклеотидазы в сыворотке, желтухой.
Выделяют следующие формы холестаза:
· Парциальный холестаз характеризуется уменьшением объема секретируемой желчи;
· Диссоциируемый холестаз связан с задержкой только отдельных компонентов желчи. Например, при синдроме Дабина – Джонсона задерживается только коньюгированный билирубин. На стадиях первичного билиарного цирроза в сыворотке крови повышается содержание только ЖК и ЩФ, в то время как уровень билирубина, холестерина, ФЛ еще остается в норме;
· Тотальный холестаз обусловлен нарушением поступления желчи в двенадцатиперстную кишку.
Традиционно по этиологическому принципу холестаз подразделяется на внепеченочный и внутрипеченочный.
Внепеченочный холестаз связан с нарушением оттока желчи, вызванным механическими факторами (обтурация печеночного и общего желчного протоков камнем, паразитами, опухоли панкреатодуоденальной области, послеоперационные рубцовые изменения желчевыводящих протоков и нарушения иннервации желчного пузыря; стриктуры и сдавления желчных протоков, атрезия холедоха, заболевания желчевыводящих путей(холангит, перихолангит, дискенезия).
Внутрипеченочный холестаз в зависимости от уровня повреждения может быть классифицирован на внутридольковый (печеночно – канальцевый) и междольковый
( протоковый).
Внутридольковый холестаз вызывается недостаточной секрецией желчи клетками печени и желчными канальцами из – за повреждений клеточных органелл. Он может наблюдаться при гепатитах (лекарственных – эстрогены, андрогены, контрацептивы, производные фенотиазина, левомицетин; токсических, вирусных, алкогольных), циррозах, наследственных и метаболических заболеваниях с дефектами клеточных органелл и ферментных систем, которые ведают образованием и транспортом субстанций желчи.
Междольковый холестаз связан с деструкцией и сокращением малых междольковых желчных протоков - дуктул, дукт и наблюдается при обструктивно – воспалительном процессе в портальных полях: гранулематозах, инфильтративно – воспалительных и неопластических процессах в портальных полях с деструкцией дуктул (первичный билиарный цирроз, саркоидоз, туберкулез, лимфогранулематоз и др.).
При функциональных расстройствах гепатоцитов нарушается транспорт веществ и ионов из пространства Диссе в гепатоциты, трансцеллюлярное перемещение, секреция образующихся соединений в желчевыводящие протоки. В патогенезе холестаза важную роль играет снижение текучести и активности Nа+, К+ -АТФазы мембран гепатоцитов. Сниженная мембранная текучесть обычно связана с повышением содержания холестерина, что имеет место при приеме эстрогенов. Бактериальные токсины ингибируют активность Nа+, К+ - АТФазы, вследствие чего изменяется электрохимический потенциал мембраны, что ведет к нарушению натрийзависимого транспорта ЖК.
В развитии внутридолькового холестаза существенную роль играют повреждения микрофиламентов, которые образуют скопление вокруг капиллярных мембран, нарушаются межклеточные контакты, что приводит к забросу желчи в синусоиды. Холестаз при воздействии фаллоидина и хлорпромазина обусловлен деполимеризацией актина микрофиламентов. Цитохалазин В и андрогены оказывают повреждающее действие на микрофиламенты, снижая сократительную способность канальцев. Разрыв плотных контактов (под влиянием эстрогена и фаллоидина) приводит к исчезновению разграничительного барьера между гепатоцитами и прямому попаданию крупных молекул из кровотока в канальцы, регургитации растворенных веществ желчи в кровь. Кроме того, производные фенотиазина и эстрогены угнетают ферментативную активность гепатоцитов. Один и тот же агент может влиять на несколько механизмов образования желчи.
Дисфункция микротрубочек нарушает внутриклеточный транспорт ЖК. Этому могут способствовать колхицин и хлорпромазин. При не адекватной экскреции ЖК в канальцы или утечки их из канальцев нарушается ток желчи, зависящий от ЖК. Этому же способствует нарушение энтерогепатической циркуляции ЖК. Циклоспорин А ингибирует АТФ зависимый транспортный белок для ЖК канальцевой мембраны. Некоторые ЖК, накапливающиеся при холестазе могут повреждать гепатоциты и, тем самым, усиливать холестаз.
Холестаз сопровождается холемией (появление в крови солей ЖК) и ахолией (прекращение поступления желчи в кишечник). ЖК вызывают гипотонию, брадикардию, подавляют тканевое дыхание, повышают проницаемость капилляров. Следствием ахолии являются нарушения:
· полостного пищеварения;
· переваривания жиров;
· расщепления холестерина;
· всасывания жирорастворимых витаминов;
· ослабление перистальтики кишечника;
Последствия дефицита желчи в просвете кишечника при холестазе представлены на схеме:
Недостаточность содержания солей ЖК в просвете кишечника
Нарушение эмульгирования пищевых жиров
Стеаторея диарея
нарушение переваривания
снижение содержания белка в плазме
Нарушение всасывания витаминов:
А («куриная слепота», гиперкератоз кожи)
Д и кальция (остеомаляция, деминерализация костной ткани)
К (точечные кровоизлияния, спонтанное образование кровоподтеков)
Е (мышечная слабость)
Патогенез проявлений холестатического синдрома представлен ниже:
| Желтуха | Рост концентрации билирубина в крови вследствие падения его экскреции в просвет кишечника |
| Зуд | Аккумуляция в крови ЖК из-за падения их секреции в двенадцатиперстную кишку |
| Обильный рыхлый стул | Снижение всасывания жиров из просвета кишечника вследствие низкого содержания ЖК в его просвете. Рост содержания жиров в кале как причина изменения концентрации и увеличения массы кала. |
| Белый или светлый стул | Отсутствие или снижение содержания в кале желчных пигментов и уробилиногена в результате остановки или снижения объемной скорости продвижения желчи по ЖВП. |
| Экхимоз (частые подкожные кровоизлияния) | Коагулопатия, обусловленная недостаточным всасыванием витамина К из просвета кишечника и низкой концентрацией ЖК в просвете кишки. Нарушение синтеза факторов свертывания в печени вследствие вторичных по отношению к холестазу дисфункцией гепатоцитов. |
| Ксантоматоз (кожные умеренно пигментированные сходные с папилломами на толстой ножке образования различной локализации) | Рост концентрации холестерина в плазме крови при длительном холестазе. |
| Гепатомегалия, увеличение активности ЩФ, ГГТП, 5- нуклеотидазы | Некробиотические изменения клеток печени как следствие блокады желчеотделения и высокого давления желчи в ЖВП. Реактивное воспаление с клеточной пролиферацией. |