Биологические канцерогены

І. РНК-содержащие вирусы.

1. РНК-содержащие вирусы спиралевидной формы, которые размножаются в цитоплазме – вирусы лейкоза мышей и кур, саркомы Рауса, вирус молока Биттнера и др.
2. Ретровирусы – они имеют обратную трансриптазу, РНК-зависимую ДНК-полимеразу, благодаря чему способны передавать информацию в обратном направлении – от РНК до ДНК. У человека выделен ретровирус из лейкозных клеток – HTLV-I (Human T. Lymphoma Virus), который вызывает Т-лимфоцитарный лейкоз.

ІІ. ДНК-содержащие вирусы.

1. Папова /papova – от начальных букв от опухолей – papilloma, polioma, vacuolization/, (папиллома, полиома, вакуолезирующий вирус обезьян-SV₄₀).
2. Крупные ДНК-содержащие вирусы, которые размножаются в цитоплазме, образуя характерные внутриклеточные включения – вирус фибромы Шоупа, вирус Яба, вирус контагиозного моллюска.
• А) Аденовирусы.
• Б) Герпесовидные. У людей – рак шейки матки, В-лимфома Беркитта (вирус Эпштейна-Барр).
• С) Гепаднавирусы (рак печени, гепатит В).
• Д) Поксвирусы.

Физические канцерогены.

Физический канцерогенез связан с действием следующих факторов – ионизирующее излучение, ультрафиолетовое излучение, повышенная температура, механическое трение.

ПАТОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕЙ.

Основные этапы процесса развития опухолей:

1. Трансформация (инициация) – превращение нормальной клетки в опухолевую.
2. Промоция (активизация) – размножение опухолевой клетки и образование опухолевого узла.
3. Прогрессия – обретение опухолью большей злокачественности.

Инициация – это многоступенчатый процесс, который состоит в обретении исходной нормальной клеткой способности неограниченно размножаться и передавать эту способность дочерним клеткам.

Считается, что в развитии трансформации имеют значение два механизма – мутационный и эпигеномный. Мутационный канцерогенез связан с генными мутациями, следствием которых будет расторможение генов-инициаторов клеточного деления. Эпигеномный механизм состоит в изменении экспрессии генов, когда в отсутствие мутации создается стойкое нарушение нормальной регуляции генома, что приводит к безграничному росту.

К сожалению, в нынешнее время, известны далеко не все мутационные механизмы. Считают, что под действием различных канцерогенов в клетке происходит экспрессия определенной группы протоонкогенов.

Механизмы экспрессии протоонкогенов.

Экспрессия протоонкогенов связана с действием различных канцерогенов – ионизирующего излучения, химических канцерогенов, вирусов.

Выделяют два типа влияния вирусов:

1. В структуре вируса онкоген, как правило, не выполняет никакой функции. При внесении вирусного онкогена в клеточный геном возникает его активация (активирует онкогены сам механизм встраивания) – происходит синтез онкобелка.
2. Вирус может внести в клетку не онкогены, а ген-промотор. Промотором называют фактор, который не владеет канцерогенным действием, но при определенных условиях он может этот процесс усиливать. При этом промотор должен встраиваться вблизи клеточного протоонкогена.

Химические и физические канцерогены могут стимулировать мутационный механизм экспрессии онкогенов. В основе мутационного механизма лежат соматические мутации. По своему характеру они могут быть как хромосомными, так и генными. К хромосомным относятся хромосомные аберрации, делеции, транслокации, инверсии – все варианты, когда возникает разрыв хромосомы, что приводит к экспрессии онкогенов и высвобождении онкогена из-под компенсирующего влияния генома. В процессе хромосомных аберраций может проявляться влияние гена-промотора. При хроническом миелолейкозе в лейкоцитах находят измененную 22-ю филадельфийскую хромосому. Эта мутация является следствием взаимной транслокации 9 и 22 хромосом, при чем 9-я хромосома получает избыток материала, а 22-я теряет часть плеча. В процессе транслокации с 9-й на 22-ю хромосому переносится промотор, который встраивается рядом с онкогеном. Следствием является стимуляция онкогена myc, образуется ДНК-связывающий онкобелок – митоген.

Точечные мутации также могут приводить к экспрессии онкогенов, при чем для некоторых онкогенов типичны именно точечные мутации, например, онкогены семейства ras. Возможна мутация в самом онкогене или в гене регуляторе со сменой в репрессоре, который регулирует активность онкогена.

Следующий механизм экспрессии связан с действием транспозонов. Транспозоны – это подвижные, блуждающие или прыгающие гены. Они двигаются вдоль ДНК и могут встраиваться в любой участок. Их физиологическая функция – усиление активности того или иного гена. Транспозоны могут также выполнять функцию экспрессии онкогенов, исполняя функцию промоторов.

К эпигеномным механизмам экспрессии относится амплифмкация – это увеличение копий генов, полученных для усиления активности гена (может быть от5 до 10 копий). В условиях действия канцерогена количество этих копий достигает 500-700 и более.

Есть еще один эпигеномный механизм – демитилирование ДНК – деметилизированный участок становится активным.

На стадии инициации наблюдается чаще всего экспрессия генов myc и myt (продукты этих онкогенов относятся к ДНК-связывающим митогенам), стимулируется бесконтрольная пролиферация, но пока еще нарушения дифференциации не возникает и функция сохраняется. На этом этапе имеет значение снятие лимита Хейфлика и блокада апоптоза. Это достаточно длительная и латентная фаза, клетка в этой фазе может вернуться на путь нормального развития, но и может перейти в следующую фазу – фазу трансформации.

Трансформация возникает если на инициированную клетку продолжает действовать канцерогенный фактор, при этом происходит экспрессия новой группы онкогенов. В культуре клеток с наибольшей постоянностью наблюдается экспрессия характерных для этой фазы онкогенов семейства ras (продукты этих онкогенов связывают гуанозин-3-фосфат) и sis. Экспрессия этих онкогенов приводит к малигнизации клетки – нарушается дифференциация и пролиферация клеток.

Опухолевые клетки обладают способностью чужеродности для организма. Считают, что опухолевые клетки образуются постоянно, но при достаточном иммунном контроле они уничтожаются. Переход в стадию опухолевой прогрессии зависит от иммунологической активности.

Антигенные способности опухолевой клетки могут проявляться несколикими механизмами:

1. Антигенное упрощение. Особенно важны качественные изменения глюкопротеидов – укорачиваются углеводные цепи.
2. Антигенное усложнение – появление несвойственных компонентов – увеличение фосфотирозинов.
3. Реверсия – появление эмбриональных белков в составе мембран опухолевой клетки (α-фетопротеин).
4. Дивергенция – появление в тканях антигенов, не свойственных данной ткани, это как бы обмен антигенными фрагментами.