Генетические механизмы старения

Общее

Старение – универсальный и закономерный процесс, характеризующийся постепенностью, неравномерностью неуклонным прогрессированием, неизбежно затрагивающим в той или иной степени все уровни биологической организации.

Физиологическое старение–естественный процесс старения, без отклонения от изменений характерных для данного возраста.

Преждевременное старение –частичное или общее ускорение темпа старения, приводящий к опережению среднего уровня старения в своей возрастной группе.

Нужно заметить, что старение как нормальный физиологический процесс, всегда сопровождается заболеваниями, которые свойственны старым людям (болезни старости).

ПС является наиболее частой формой старения человека. Играет первостепенную роль в преждевременной потере творческой активности, снижении качества жизни, ранней инвалидизации и смертности, является главным препятствием достижения массового долголетия.

К факторам риска ПС относятся:

· гиподинамия

· длительные и часто повторяющиеся нервные переживания (стрессы)

· нерациональное питание

· хронические заболевания

· вредные привычки различные интоксикации

· «отягощающая» наследственность

Теории старения

Теория И.И. Мечникова. Он считал, что старение – процесс патологический. В основе лежит отравление нервных клеток кишечными ядами (индол, крезол, фенол, скатол), которые образуются в толстом кишечнике в результате гнилостного брожения. Для предотвращения процесса старения он предлагал употребление молочнокислых продуктов (антагонистов гнилостной микрофлоры) и укорочение толстого кишечника.

Теория М.К. Петровой (ученица И.П. Павлова). Процесс старения тесно связан с состоянием центральной нервной системы. В эксперименте с собаками автор показала, что стрессовые ситуации (пожар, наводнение) приводят к сокращению продолжительности жизни подопытных животных.

Теория чешского ученого Ружичка. Старение связано с изнашиванием коллоидных систем клеток. С возрастом коллоидные частицы цитоплазмы укрупняются за счет слипания и переходят из гидрофильных в гидрофобные. Цитоплазма теряет воду – нарушаются обменные процессы.

Теория академика А.А. Богомольца. По его мнению, в основе старения лежит изнашивание соединительной ткани, которая обеспечивает физиологическую активность организма. В результате нарушается питание, теряется вода, снижается тургор тканей.

Гипотеза «накопления ошибок». С возрастом при репликации ДНК растет число ошибок в генетическом коде, что ведет к накоплению чужеродных белков. С увеличением возраста их количество увеличивается до такой степени, что они нарушают обмен веществ.

Аутоиммунная теория. Основными компонентами иммунных реакций являются Т- и В-лимфоциты, обеспечивающие клеточный и гуморальный иммунитет. С возрастом Т- и -лимфоциты начинают хуже выполнять свои функции и, кроме того, теряют способность узнавать клетки собственного организма, начиная вырабатывать против них антитела. В результате происходит реакция «антиген – антитело». Существуют заболевания, имеющие аутоиммунную природу: ревматизм, гломерулонефрит и др.

Адаптационно-регуляторная теория В.В. Фролькиса. В отличие от предыдущих авторов, В.В. Фролькис рассматривает старение как сложный, многофакторный, внутренне противоречивый процесс. Старение характеризуется, с одной стороны, угнетением обмена веществ, а с другой – адаптацией организма к изменяющимся условиям существования.

Механизмы

На сегодняшний день ни одна из перечисленных теорий в отдельности не объясняет множество изменения у лиц пожилого возраста. Однако они в совокупности не противоречат современному научному взгляду на процесс старения, который в той или иной степени объединяет эти теории в общую.

К основным механизмам старения относят генетические изменения (спонтанные и запрограммированные) и изменения в структурах органов и общих регуляторных системах (тут стоит сказать, что они могут быть обусловлены и генетическими изменениями, и другими причинами).

Генетические механизмы старения

ДНК-дезоксирибонуклеиновая кислота. Она содержится в ядре всех ядросодержащих клеток нашего организма и в митохондриях и является источником «информации», которая реализуется посредством таких процессов как транскрипция и трансляция. От материнской клетки к дочерней информация передается благодаря процессу репликации.

Репликация представляет собой процесс- при котором ДНК удваивается. Это происходит при разделении двуцепочечной структуры и построению по принципу комплиментарности второй цепи из азотистых оснований. И дальше одна копия ДНК отходит к одной клетке, другая ко второй. Этот процесс обуславливает постоянство набора хромосом в клетках организма. Стоит понимать, что по мере построения цепей, могут возникать, как случайные ошибки, связанные с неправильной работой ферментов репликации, так и вызванные вредными факторами.

Такие ошибки называют мутациями. Мутации бывают различных типов. Бывают мутации-которые в конечном счете не изменяют структуру кодируемого геном белка- безвредные, а бывают, которые полностью нарушают его, структуру- а значит и функцию.

Для устранения таких ошибок в организме человека существует специальная система репарации (исправления) ДНК. По мере дальнейшего объяснения мы затронем основные факторы вызывающие мутации и ферменты репарации, исправляющие эти ошибки.

Как мы уже говорили, генетические причины старения делят на два типа: спонтанные (связанные с действием внешних факторов) и запрограммированные (изменения, связанные с нормальными процессами в ДНК).

Спонтанные

Прежде всего к спонтанным генетическим факторам относятся различные активные вещества и влияния, способные изменять структуру ДНК. К таким веществам относятся АФК (активные формы кислорода), электромагнитное и радиоактивное излучение, ультрафиолетовое излучение, локальные всплески энергии.

Остановимся на некоторых из них и обсудим детальнее.

1. Действие УФО вызывает мутации типа пиримидиновых димеров, в дальнейшем такие мутации в нужные моменты во время репликации не позволяют двуцепочечной ДНК разойтись для комплементарной постройки 2 двучепочечных структур.

В нормальной клетке существует специальный фермент фотолиаза, устраняющий такие мутации. Так же от УФО нас защищает кожа, а именно пигментные клетки.

Из вышесказанного следует, что нарушение защитных свойств кожи, а также нарушение работы фотолиазы вследствие изменения структуры фермента к примеру, может привести к частому появлению такого вида мутаций и их накоплению.

2. Действие свободных радикалов по оценкам ученых играет важную роль в старении организма. Свободные радикалы — это любые молекулы или атомы, содержащие один или несколько неспаренных электронов на внешнем электронном уровне. В силу своей природы свободные радикалы являются очень реакционноспособными и, образуясь в клетке в результате каких-либо биологических процессов, могут приводить к повреждению биологических молекул (белков, липидов, нуклеиновых и других).

Свободные радикалы вырабатываются, как и при нормальных физиологических процессах так и при патологических. Так к примеру, они выделяются в большом количестве при воспалительных и иммунных реакция помогая разрушать мембраны чужеродных клеток.

Кроме этого источником свободных радикалов являются митохондрии, они вырабатывают в ходе работы дыхательной цепи.

Именно по этой причине наибольшему влиянию СР подвержены митохондрии и в частности митохондриальные ДНК (а в меньшей мере ядерное ДНК)..

Кроме этого СР действуя на стенки митохондрий разрушают их , вызывая выделение из них специальных ферментов таких как цитохром с который инициирует влетке процесс апоптоза, программируемой клеточной гибели. Не сложно представить себе, что будет происходить при долговременном повышении количества свободных радикалов в тканях.

Но организм и на это имеет защитный механизм.

Существует специальный антиоксидантный комплекс ферментов, инактивирующих действие свободных радикалов. Основным ферментом этой системы является супероксиддисмутаза, регулирующий уровень окисленных форм молекул в клетках, однако по мере старения его концентрация падает, чем и обусловлено повышение свободно радикальных процессов к старости. Так же неправильная работа фермента, может привести к преждевременному старению, как и нарушение работы любого фермента ответственного за репарацию ДНК.

Уровень СОД в крови у разных людей различен, и, важно, что чем выше его постоянный уровень у человека, тем медленнее происходят у него старческие изменения.

Предотвращение старения

В настоящее время существуют специальные анализы, таким, например, является тест на активность супероксиддисмутазы, позволяющий оценить влияние свободных радикалов на структуры клеток организма. Недостаток данного фермента регулируется введением антиоксидантов – веществ, инактивирующих разрушающее действие свободных радикалов.

К антиоксидантам относятся:

- ферменты: суперкосиддисмутаза, пероксидазы, церулоплазмин.

- пептиды и амины: мелатонин, эндорфины

- витамины и провитамины: витамин А, витамин Е (а-токоферол), витамин К, аскорбиновая кислота

-микроэлементы: селен, цинк, кобальт, марганец.

Обычно применяется сразу несколько видов антиоксидантов, в отдельности каждый из них не меняет общую картину оксидантной нагрузки.

Кроме введения данных антиоксидантов в организм также применяется немедикаментозное воздействие на организм, обеспечивающее мобилизацию внутренних антиоксидантных механизмов. Это направление включает избавление от вредных привычек, здоровый образ жизни, умеренные физические упражнения, массаж, физиотерапевтическое воздействие.

Антиоксиданты являются составной частью любой программы профилактики старения.

Запрограммированные

3. Теломеры – концевые участки ДНК. Имеет повторяющаяся последовательность TTAGGG. Их функция заключается в том, чтобы защищать хромосомы от слипания друг с другом, от повреждений и по некоторым данным они так же участвуют в регуляции клеточного деления.
Как уже было сказано теломеры повторяются, клетки нашего организме имеют в среднем около 60 таких повторов, и при каждом деления удаляется одна теломеры. При остатке около 13 теломер, хромосомы начинают соединяться с друг другом одновременно повреждая и нарушая свою нормальную структуру. Количество допустимых делений клетки без повреждения структуры ДНК называют лимитом Хейфлика в честь Ученого первого наблюдавшего за этим процессом в 1961 году.

Способность к восстановлению теломер обусловлена наличием фермента теломеразы, которая способна обратно синтезировать теломеры и встраивать их в цепи. В большинстве клеток нашего организма теломераза неактивна.

Активация теломеразы происходит в опухолевых клетках. Однако в некоторых клетках нашего организма так же теломераза активна, это стволовые клетки, постоянно нуждающиеся в непрерывном делении.

Это является одним из механизмов приобретения «бессмертия» клетками опухоли.

Метилирование ДНК- процесс присоединения метильной группы ко всем остаткам аденина в последовательности –GATC-. Количество метилированных оснований в ДНК примерно 1-8%. Наличие метильных групп в цепях ДНК необходимо для формирования структуры хромосом, а также они участвуют в регуляции транскрипции генов. В течении некоторого времени в молекуле ДНК последовательности –GATC- метилированны только в матричной цепи, но не в новой. Это различие используется специальным ферментативным комплексом для исправления ошибок, которые могут возникнуть при репликации. Метильные группы являются местом присоединения репарационных ферментов и помогают исправлять найденные ошибки.

Кроме того, метилирование ДНК имеет важное значение как регулятор экспрессии генов. По мере старения Метилирование нужных участков нарушается, возникает гиперметилирование генов, с дальнейшим нарушением их функций. Такой процесс называется «эпигенетическим дрейфом».

4. В репарации ДНК участвует множество других ферментов, нарушение работы которых приводит к преждевременному старению, и повышенному риску возникновения болезней. Причин таких нарушений много, от банального недостатка количества ферментов по отношению к количеству ошибок, до мутаций в генах, кодирующих ферменты репарации.

Изменения в органах

Процесс старения всегда сопровождается изменением морфологии и функций всех систем органов человеческого организма. Это не только внешние признаки, но и физиологические, анатомические, психологические проявление, влияющие на работоспособность, психическое состояние и способность к приспособлению к условиям внешней среды. Все это обусловлено совокупностью множества факторов, среди которых сложно выделить решающий.

Необходимость поддержания постоянства внутренней среды, а также способность различных тканей принимать участие в осуществлении нормальных функций организма требует связи между клетками. Эта связь осуществляется 5 различными системами:

1. Нервная система осуществляет свои функции через комплекс электрических и нейромедиаторных сигналов и рефлекторных дуг.

2. Эндокринная система включает в себя разные железы, синтезирующие и секретирующие гормоны, которые поступают в кровь, а затем оказывают свой физиологический эффект в периферических органах.

3. Паракринная и аутокринная системы синтезируют и секретируют вещества в межклеточное пространство. Эти вещества могут изменять функции клеток без попадания в кровоток.

4. Иммунная система мониторит внутреннюю среду и является посредником ответа организм как на внешние факторы (вирусы, бактерии), так и внутренние факторы (неопластические).

5. Система соединительной тканиосуществляет жизнеобеспечение всех органов и систем в организме, активно участвует в поддержании постоянства внутренней среды, механической и биологической защите, трофических процессах, накоплении веществ, транспортных и пластических процессах.

Все эти системы работают в тесном взаимодействии с друг другом.