Вещества, действующие в области холинергических синапсов
В процессе исследований было установлено, что посредством ацетилхолина передается возбуждение во всех ганглиях, т. е. с преганглионарных нервов на постганглионарные, а также с постганглионарных парасимпатических нервов на клетки внутренних органов и с соматических нервов на скелетные мышцы. Во всех этих местах передачи возбуждения имеются холинорецепторы. Возбуждение холинорецепторов различных органов приводит к изменению соответствующих функций этих органов (табл. 3).
Холинорецепторы разделяются на два типа. Так, холинорецепторы в ганглиях обладают высокой чувствительностью к никотину (яд листьев табака) и получили название никотиночувствительных холинорецепторов (н-холинорецепторы). Холинорецепторы внутренних органов оказались весьма чувствительными к мускарину (яду мухомора) и получили название мускариночувствительных холинорецепторов (м-холинорецепторы). Холинорецепторы скелетных мышц по своим особенностям приближаются к н-холинорецепторам.
В соответствии с этой терминологией лекарственные вещества, действующие в области холинергических синапсов, делятся на несколько групп:
1) м-холиномиметические средства (избирательно возбуждают м-холинорецепторы);
2) н-холиномиметические средства (избирательно возбуждают н - холинорецепторы);
3) м-, н-холиномиметические средства (возбуждают одновременно м - и н-холинорецепторы). По фармакологическим свойствам к этой группе веществ близки антихолинэстеразные средства (блокируют фермент холинэстеразу, который разрушает ацетилхолин);
4) м-холинблокирующие средства (избирательно блокируют м-холинорецепторы),
5) н-холинблокирующие средства (избирательно блокируют н-холинорецепторы).
К этой группе относятся ганглиоблокаторы (блокируют н-холинорецепторы вегетативных ганглиев) и курареподобные средства (избирательно блокируют н-ходинорецепторы скелетных мышц).
Таким образом, первые 3 группы веществ возбуждают холинергические синапсы и улучшают проведение импульсов; остальные группы средств, наоборот, тормозят проведение импульсов в холинергических синапсах. Классификация холинергических средств дана в табл. 4.
М-холиномиметические вещества
Действие м-холиномиметических средств сходно с эффектами, которые наблюдаются при возбуждении парасимпатического отдела вегетативной нервной системы (см. табл. 3)
Из м-холиномиметических веществ в медицине часто используют пилокарпин.
Пилокарпин — это алкалоид, получаемый из растения Pilocarpus Jaborandi, которое произрастает в Южной Америке. В медицинской практике используется хлористоводородная соль пилокарпина. При введении в организм пилокарпин вызывает торможение деятельности сердца, снижение артериального давления, усиление перистальтики кишечника, секреции слюнных и потовых желез, сужение просвета бронхов. Следует отметить, что пилокарпин является довольно токсичным для организма и практически используется только местно в глазной практике. Действие пилокарпина на глаз отчетливо проявляется при его применении в виде глазных капель или глазной мази и проявляется сужением зрачка (миоз) и нарушением аккомодации.
Сужение зрачка под влиянием пилокарпина наступает в результате сокращения круговой мышцы радужной оболочки. Эта мышца содержит м-холинорецепторы, возбуждение которых приводит к ее сокращению. При сужении зрачка улучшается отток жидкости из передней камеры глаза через фонтановы пространства и шлеммов канал. Ускорение оттока внутриглазной жидкости способствует снижению внутриглазного давления, что имеет важное значение при глаукоме. Глаукома — это заболевание, при котором резко повышается внутриглазное давление, вследствие чего ухудшается зрение и может наступить слепота. Пилокарпин является ценным средством для лечения глаукомы.
Пилокарпин изменяет также кривизну хрусталика (хрусталик становится более выпуклым), в результате чего плохо становятся видны отдаленные предметы. Такое явление называют спазмом аккомодации.
Отравление м-холиномиметиками дает сходную картину: наблюдаются значительное урежение пульса (брадикардия), падение артериального давления, резкое сужение зрачков, обильное выделение пота, слюнотечение, рвота, понос. В тяжелых случаях отравления наступает смерть от паралича дыхательного центра. Помощь при отравлении заключается в промывании желудка и назначении веществ, блокирующих м-холинорецепторы, например атропина.
Н-холиномиметические вещества
Как уже отмечалось ранее, н-холинорецепторы находятся в ганглиях вегетативной нервной системы (симпатических и парасимпатических). Кроме того, н-холинорецепторы имеются в клетках мозгового слоя надпочечников (где вырабатывается адреналин), в синокаротидных клубочках, расположенных в местах разветвления общих сонных артерий, а также в скелетных мышцах. При возбуждении н-холинорецепторов синокаротидных клубочков рефлекторно возбуждаются дыхательный и сосудодви-гательный центры продолговатого мозга. Установлено также наличие н-холинорецепторов в центральной нервной системе.
Становится очевидным, что н-холиномиметики вызывают сложную картину возбуждения вегетативной нервной системы (симпатической и парасимпатической) и если препарат проникает в мозг, преодолевая гематоэнцефалический барьер, то его действие распространяется также на центральную нервную систему. Такими свойствами как раз обладает никотин и его центральное действие хорошо знакомо курильщикам табака.
Токсичность никотина очень высокая. Острое отравление никотином нередко встречается у подростков, приобщающихся к курению. При этом наблюдаются слюнотечение, тошнота, рвота, понос, изменение артериального давления, нарушение сердечной деятельности.
Хроническое отравление никотином (наблюдается у курильщиков) способствует развитию ряда заболеваний: хронических бронхитов (воспаление бронхов), рака легких, хронических гастритов, повышению артериального давления, нарушению функций сердца и др. Из-за высокой токсичности никотин в практической медицине не применяется. К тому же действие никотина на н-холинорецепторы двуфазное: вначале он их возбуждает, а потом блокирует.
Менее токсичными для организма оказался алкалоид лобелин, который используют в лечебной практике для возбуждения дыхания. При внутривенном введении растворов лобелина особенно возбуждаются н-холинорецепторы синокаротидных клубочков, что приводит к рефлекторному возбуждению дыхательного центра и усилению дыхания. Одновременно возбуждаются сосудодвигательный центр, ганглии симпатических нервов и клетки мозгового слоя надпочечников, продуцирующие адреналин. Это приводит к значительному повышению артериального давления, что может оказаться опасным при гипертонической болезни иатеросклерозе сосудов. Парасимпатические ганглии также возбуждаются, однако эффекты, возникающие при их возбуждении, существенно не проявляются в связи с преобладанием симпатических реакций.
М - и Н-холиномиметические вещества
Физиологическим возбудителем м - и н-холинорецепторов является медиатор ацетилхолин, с помощью которого передается возбуждение во всех холинергических синапсах. Следовательно, ацетилхолин одновременно возбуждает как парасимпатическую иннервацию (парасимпатические ганглии и м-холинорецепторы), так и частично симпатическую (симпатические ганглии). При этом обычно преобладают парасимпатические реакции: брадикардия, снижение артериального давления, повышение тонуса гладких мышц внутренних органов, увеличение секреции желез и др. Предварительной блокадой м-холинорецепторов (например, атропином) можно предупредить действие ацетилхолина на парасимпатическую иннервацию; в этих случаях отчетливо проявляются только симпатические эффекты ацетилхолина, напоминающие действие н-холиномиметиков.
Ацетилхолин в организме быстро разрушается ферментом ацетилхолинэстеразой, поэтому в практической медицине он почти не используется. Вместо ацетилхолина применяют более стойкое вещество — карбахолин. Его назначают для повышения тонуса гладких мышц кишечника и мочевого пузыря.
Быстрое разрушение ацетилхолина в организме можно предупредить введением специальных веществ, блокирующих фермент ацетилхолинэстеразу. Такие соединения получили название антихолинэстеразных.
Антихолинэстеразные вещества
Блокируя холинэстеразу в холинергических синапсах, антихолинэстеразные вещества предохраняют ацетилхолин от разрушения и таким образом усиливают и удлиняют его действие. Следовательно, при введении в организм антихолинэстеразных веществ их эффекты обусловлены в основном действием ацетилхолина. Отмечается брадикардия, снижение артериального давления, повышение тонуса гладких мышц желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, бронхов, усиление секреции желез, сужение зрачков и снижение внутриглазного давления (особенно при использовании антихолинэстеразных средств в виде глазных капель). Заметно улучшается под влиянием антихолинэстеразных веществ проводимость в нервно-мышечных синапсах, вследствие чего повышается тонус скелетных мышц.
Первым антихолинэстеразным веществом был физостигмин. Растворы физостигмина в виде глазных капель применяют в основном для лечения глаукомы.
Синтетический заменитель физостигмина — п р о з е-р и н — оказался менее токсичным и нашел широкое применение в клинике: при атонии (снижение тонуса) кишечника, мочевого пузыря, матки во время родов, миастении (заболевание, сопровождающееся вялостью скелетных мышц), в глазной практике для лечения глаукомы.
Перечисленные выше антихолинэстеразные вещества обладают обратимым действием, т. е. через несколько часов после их введения в организм активность ацетилхолинэстеразы полностью восстанавливается. В этой связи они получили название антихолинэстеразных веществ обратимого действия.
Вторую группу антихолинэстеразных средств составляют вещества необратимого действия. К ним относятся в основном фосфорорганические соединения (ФОС).
Эти соединения очень активны и обладают высокой токсичностью. Некоторые из них (например, табун, зарин, заман и др.) взяты на вооружение в качестве средств химического нападения. Некоторые вещества из этой группы (хлорофос, пирофос и др.) используются в качестве инсектицидов для уничтожения вредных насекомых — клопов, блох, тараканов и др.
Поскольку фосфорорганические соединения обладают высокой токсичностью и используются в быту в качестве инсектецидов, то иногда бывают случаи отравления ими. Отравление антихолинэстеразными веществами (обратимого и необратимого действия) имеет сходную картину: возникает затруднение дыхания из-за спазма бронхов и скопления слизи в дыхательных путях, резко замедляется сердечная деятельность и падает артериальное давление. Усиливается выделение слюны, появляются потливость, рвота, понос, судороги. Характерным признаком отравления является сужение зрачков и нарушение аккомодации.
Первая помощь при таких отравлениях заключается в экстренном введении атропина, искусственном дыхании (при остановке дыхания), промывании желудка и проведении симптоматической терапии (сердечно-сосудистые средства, противосудорожные и др.). При отравлении фосфорорганическими соединениями, кроме того, назначают реактиваторы холинэстеразы (например, дипироксим и изонитрозин), которые восстанавливают активность ацетилхолинэстеразы.
М-холиноблокирующие средства
Во главе этой группы стоит атропин, поэтому всю группу нередко называют группой атропина. Вещества данной группы избирательно блокируют м-холинорецепторы, расположенные в области окончаний парасимпатических нервов. В связи с этим блокируется влияние парасимпатической нервной системы на внутренние органы, железы и т. д. Следовательно, действие м-холиноблокаторов противоположно эффектам м-холиномиметиков. Поскольку внутренние органы и железы имеют, как правило, двойную иннервацию (симпатическую и парасимпатическую), то м-холиноблокаторы косвенно способствуют усилению влияния симпатических нервов на функцию органов.
Атропин - алкалоид, который содержится в красавке (белладонна), белене, дурмане. Действие атропина наиболее отчетливо проявляется на функции желудочно-кишечного тракта, слюнных желез, сердца, глаз и других органов. Блокируя тормозные влияния блуждающих нервов на сердце, атропин приводит к учащению сердечных сокращений. Этот эффект атропина используется при урежении сердечных сокращений (брадикардии), а также для предупреждения рефлекторной остановки сердца, например, при ингаляционном наркозе.
В терапии атропин широко используется в качестве спазмолитического средства. Дело в том, что перевозбуждение парасимпатических нервов может привести к резкому сокращению (спазму) гладких мышц внутренних органов (желудочно-кишечного тракта, желчных протоков, мочеточников, бронхов и др.). Такой спазм гладких мышц сопровождается болью в животе, иногда очень резкой (например, печеночная или почечная колика), а спазм бронхов приводит к приступам удушья, которые наблюдаются при бронхиальной астме. Назначение атропина снимает спазм, что устраняет боль или прекращает приступ бронхиальной астмы. Секреция пищеварительных желез под влиянием атропина значительно тормозится, и больные нередко отмечают сухость во рту. Свойство атропина тормозить секрецию пищеварительных желез используется при чрезмерной секреторной активности этих желез, например, при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
На глаз атропин действует противоположно пилокарпину. Атропин расслабляет круговую мышцу радужной оболочки и вызывает расширение зрачка (мидриаз). Это позволяет провести исследование глазного дна. Однако при расслаблении круговой мышцы радужной оболочки сдавливаются фонтановы пространства и шлеммов канал, что приводит к затруднению оттока жидкости из передней камеры глаза и повышению внутриглазного давления. Поэтому при глаукоме назначение атропина в виде глазных капель категорически противопоказано.
Наряду с расслаблением круговой мышцы радужной оболочки атропин расслабляет также ресничную мышцу, из-за чего хрусталик становится более плоским и человек начинает плохо видеть предметы, находящиеся вблизи. Такое явление называют параличом аккомодации.
Атропин довольно легко проникает в центральную нервную систему и, блокируя м-холинорецепторы мозга, оказывает благотворное действие при болезни Паркинсона (дрожательный паралич). Сущность этой болезни сводится к растормаживанию подкорковых двигательных центров, что приводит к скованности движений, тремору и другим явлениям. Назначение атропина облегчает состояние таких больных. В более высоких дозах (особенно при отравлении) атропин вызывает психомоторное возбуждение.
Картина отравления атропином в целом имеет весьма яркую симптоматику и встречается в быту не только при попадании в организм больших доз чистого алкалоида атропина, но также растительного материала (например, ягод белены), особенно в детской практике. Для отравления атропином и растениями, содержащими атропин, характерны расширение зрачков, резкая сухость во рту, сухость кожи, учащение пульса, частое дыхание. Возникают двигательное и психическое возбуждение, галлюцинации. В тяжелых случаях вслед за возбуждением центральной нервной системы развивается ее угнетение. Смерть наступает от паралича дыхательного центра.
Лечение отравления атропином сводится к промыванию желудка, назначению в больших дозах антагонистовиз группы антихолинэстеразных средств; при сильном возбуждении — успокаивающие средства. Следует отметить, что устранить эффекты атропина с помощью его прямых антагонистов (м-хо-линомиметиков) практически невозможно. Дело в том, что между атропином и м-холинрмиметиком (например, пилокарпином) имеется так называемый односторонний антагонизм, т. е. атропин легко устраняет эффекты пилокарпина, а пилокарпин не в состоянии снять эффекты атропина. Это объясняется весьма прочной фиксацией атропина м-холинорецепторами.
Препараты красавки (белладонны) содержат атропин в качестве основного действующего начала. Настойку красавки и ее экстракты (густой и сухой) назначают внутрь при болях, связанных со спазмами гладких мышц желудочно-кишечного тракта, желчных протоков и мочеточников.
Скополамин — алкалоид, содержащийся в тех же растениях, что и атропин. Оказывает сходное с атропином действие на организм. Но в отличие от атропина действует на центральную нервную систему успокаивающе,что позволяет назначать скополамин при вестибулярных расстройствах (головокружение, нарушение равновесия, походки и др.). Особенно ярко проявляются вестибулярные расстройства при болезни движения, которую также называют морской и воздушной болезнью или болезнью укачивания. Для профилактики явлений укачивания скополамин назначают в составе таблеток «Аэрон». Кроме того, скополамин можно использовать в тех же случаях, что и атропин: для расширения зрачков, в качестве спазмолитического средства, для уменьшения секреции желез и др.
Платифиллин— алкалоид, содержащийся в крестовнике. Блокирует преимущественно периферические м-холинорецепторы и оказывает непосредственное расслабляющее действие на гладкие мышцы. В связи с миотропным спазмолитическим действием платифиллин, в отличие от других м-холи-ноблокаторов, расширяет кровеносные сосуды и снижает артериальное давление. Назначают платифиллин в основном при спазмах гладкой мускулатуры внутренних органов, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
Ситнетические холиноблокаторы
Многие синтетические соединения обладают холиноблокирующим и непосредственно спазмолитическим (папавериноподобным) действием на гладкую мускулатуру. К такого рода соединениям относятся: спазмолитин, метацин и др. Большинство из них блокируют как мускариновые, так и никотиновые холинорецепторы.
Соединения, оказывающие преимущественно периферическое холинолитическое и спазмолитическое действие, применяют при спазмах гладких мышц внутренних органов (пилороспазм, кишечная, почечная и печеночная колики), бронхоспазм, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки и других патологических состояниях. Препараты с преимущественно центральным действием (центральные холинолитики) применяются при заболеваниях ЦНС.
Фармацевтической промышленностью выпускаются различные комбинированные официнальные препараты, содержащие кроме холиноблокаторов другие лекарственные вещества: таблетки «Беллатаминад», «Бекарбон», свечи «Бетиол», «Анузол» и др. Наличие в составе таблеток седативных, спазмолитических, анальгезирующих и других компонентов повышает лечебный эффект. Компонентами свечей часто являются местноанестезирующие, противовоспалительные и антисептические средства, что имеет важное значение при заболеваниях прямой кишки (геморрой, трещины заднего прохода и др.).
Н-холиноблокирующие средства
Как уже отмечалось, н-холиноблокирующие средства делятся на две группы. К первой группе относятся средства, избирательно блокирующие н-холинорецепторы вегетативных ганглиев, синокаротидной зоны и мозговой ткани надпочечников. Эту группу веществ называют ганглиоблокаторами. Средства второй группы избирательно блокируют н-холинорецепторы нервно-мышечных синапсов и получили название курареподобных средств или миорелаксантов периферического действия.
Ганглмоблокирующие средства
По химическому строению ганглиоблокаторы можно разделить на две группы (табл. 5):
1) содержащие четвертичные атомы азота — бензогексоний;
2) содержащие третичные атомы азота — пахикарпин, пирилен.
Первые плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте и назначаются в основном парентерально. Вещества второй группы хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте и назначаются обычно внутрь.
Блокируя одновременно симпатические и парасимпатические ганглии, ганглиоблокаторы фактически устраняют влияние вегетативной нервной системы на органы и ткани. Блокада симпатических ганглиев под влиянием ганглиоблокаторов особенно заметно отражается на тонусе периферических сосудов. Последние расширяются, что приводит к снижению артериального давления. Это ценное свойство ганглиоблокаторов использовалось при лечении гипертонических кризов и для устранения спазмов периферических сосудов. Необходимо учитывать, что блокада симпатических ганглиев, каротидных синусов и мозгового слоя надпочечников нарушает физиологическую регуляцию сосудистого тонуса и может привести к резкому падению артериального давления и потере сознания (коллапс), особенно при быстром переходе из горизонтального положения в вертикальное (ортостатический коллапс). Поэтому больным после введения ганглиоблокаторов рекомендуется находиться в постели в течение 1,5-2 ч.
Блокируя парасимпатические ганглии, ганглиоблокаторы понижают тонус гладких мышц внутренних органов(желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря и др.) и снижают секрецию пищеварительных желез. Это свойство ганглиоблокаторов раньше использовалось при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и спазмах гладких мышц внутренних органов.
Рассмотренные ганглиоблокирующие средства применялись при различных заболеваниях внутренних органов, связанных с нарушением нервной регуляции, когда уменьшение поступления нервных импульсов может дать лечебный эффект. Например, при язвенной болезни желудка, спазмах периферических сосудов, гипертонических кризах, отеке легких и мозга (на фоне повышенного артериального давления). В подобных случаях назначают ганглиоблокаторы продолжительного действия.
Некоторые ганглиоблокирующие средства (например, пахикарпин) усиливают сокращения матки и могут быть использованы для ускорения родов. Назначение этих же лекарств при беременности противопоказано.
Ганглиоблокаторы кратковременного действия, например, гигроний, используют в хирургической практике для управляемой гипотензии. Вводят их внутривенно капельно. Эффект наступает быстро и после прекращения введения уровень артериального давления быстро (через 10—15 мин) возвращается к исходному. Временное дозируемое снижение артериального давления уменьшает кровотечение из сосудов оперируемого органа.
При передозировке (отравлении) ганглиоблокаторов возникает опасность острой сосудистой недостаточности (резкое падение артериального давления). В таких случаях назначают вещества, вызывающие сокращение сосудов и повышающие артериальное давление (норадреналин, мезатон, эфедрин).
Применение ганглиоблокаторов противопоказано при выраженной гипотонии, развившемся шоке, поражениях почек и печени, при тромбозах, дегенеративных изменениях в центральной нервной системе. Лечение ганглиоблокаторами должно проводиться под тщательным наблюдением врача.
Курареподобные средства
Основным эффектом этой группы фармакологических средств является расслабление скелетных мышц, поэтому их называют миорелаксантами (от греч. myоs — мышца, и лат. relaxatio — ослабление) периферического типа действия. Следует отметить, что свойством понижать тонус скелетных мышц обладают многие лекарственные вещества, влияющие на центральную нервную систему (центральные миорелаксанты), например транквилизаторы.
В данном разделе рассмотрены только те препараты, которые блокируют нервно-мышечную передачу.
Родоначальником этой группы препаратов является кураре — стрельный яд, которым индейцы Южной Америки смазывали наконечники стрел. Попадая в организм животного или человека при ранении отравленной стрелой, кураре вызывает паралич скелетных мышц. Мясо животных, погибших от кураре, съедобное, поскольку яд плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Химический анализ кураре показал, что основным его действующим началом является алкалоид d — т у б о к у р а р и н, содержащийся в произрастающих в Южной Америке растениях различных видов Strychnos и др.
Долгое время кураре использовали только в экспериментальной медицине для обездвижения животных во время опытов. В клинике лекарственный препарат кураре был впервые применен в 1942 г. для расслабления мышц во время хирургической операции. После этого медики по достоинству оценили свойства кураре и стали применять его препараты при хирургических операциях, при столбнячных судорогах и отравлениях судорожными ядами. К настоящему времени синтезирован ряд соединений, обладающих курареподобными свойствами.
При внутривенном введении растворов курареподобных средств сразу наступает расслабление мышц шеи, затем мышц конечностей, туловища. В последнюю очередь расслабляются дыхательные мышцы и прекращается дыхание. Если не поддерживать дыхание искусственно, то смерть наступает от асфиксии, поэтому в случаях применения миорелаксантов дыхание поддерживается искусственной легочнойвентиляцией.
По механизму действия миорелаксанты периферического действия разделяются на две группы:антидеполяризующие и деполяризующие. Разница между ними заключается в том, что антидеполяризующие миорелаксанты (основным представителем которых является тубокурарина хлорид) блокируют н-холинорецепторы скелетных мышц. После такой блокады ацетилхолин, выделяющийся из окончаний двигательных нервов, уже не вызывает деполяризации мембран мышечных клеток, без которой невозможно само сокращение мышцы.
Следует учесть, что процесс деполяризации является только пусковым моментом сложного механизма мышечного сокращения и для того, чтобы мышца была способна производить повторное сокращение, необходимо быстрое исчезновение явлений деполяризации и восстановления исходного состояния (реполяризация). В нормальных условиях такое чередование явлений деполяризации и реполяризации происходит в нервно-мышечных синапсах благодаря выделению небольших «порций» ацетилхолина при передаче нервных импульсов и быстрому разрушению этих же «порций» ацетилхолина ферментом ацетилхолинэстсразой.
Соединяясь с холинорецепторами скелетных мышц, тубокурарина хлорид препятствует воздействию на них ацетилхолина, т. е. деполяризации. Однако, если увеличить количество ацетилхолина с помощью антихолинэстеразных средств, то нервно-мышечная передача и сократительная способность мышц восстанавливается. Следовательно, антихолинэстеразные вещества (например, прозерин) являются антагонистами тубокурарина и используются для прекращения действия кураре.
К миорелаксантам деполяризующего действия относится д и т и л и н (листенон), который по химической структуре близок к ацетилхолину и, подобно ацетилхолину, вызывает деполяризацию мембран мышечных клеток и кратковременное их сокращение (фибрилляция). Однако в отличие от ацетилхолина дитилин вызывает сравнительно продолжительную деполяризацию (от 3 до 10 мин), во время которой мышцы не отвечают на очередные нервные импульсы и расслабляются. По мере разрушения дитилина холинэстеразой крови деполяризация постепенно угасает и сократимость мышц восстанавливается. Антихолинэстеразные вещества не ослабляют, а, наоборот, усиливают действие дитилина и ему подобных средств, поэтому прозерин не используется в качестве антагониста дитилина.