Холестатические заболевания печени

Холестаз развивается вследствие ослабления оттока желчи из канальцев и вызывает аккумуляцию ее в гепатоцитах и канальцах. Он вызывает функциональные и морфологические изменения экскреторной функции печени. Внутрипеченочный холестаз может развиваться вследствие функциональных и структурных изменения билиарного тракта. Внепеченочный холестаз является вторичным и возникает вследствие камнеобразования, стриктур и опухолей желчевыводящих путей.

Клинические симптомы длительно текущего холестаза проявляются уменьшением секреции желчи в двенадцатиперстную кишку и мальабсорбцией жиров и жирорастворимых витаминов А, D, E и К и аккумуляцией в печени структурных компонентов желчи, таких, как желчные кислоты, билирубин и холестерин. Мальабсорбция витамина А выхывает нарушения сумеречного зрения. Мальабсорбция витамина Д вызывает дефицит кальция, остеомаляцию и может приводить к возникновению патологических переломов. Дефицит витамина К вызывает нарушения в системе гемостаза и кровоточивость.

Ретенция желчных кислот может вызывать кожный зуд - ведущий клинический признак холестаза. Признак ретенции билирубина – темный цвет мочи и кала. Аккумуляция холестерина сопровождается гиперхолестеринемией и ксантоматозом. Наиболее выраженный холестаз вызывает первичный билиарный цирроз, склерозирующий холангит, холангит после трансплантации костного мозга, холангиопатия после трансплантации печени и холангиопатия при СПИДе.

Первичный билиарный цирроз

Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) – классическое аутоиммунное заболевание печени, которым, как и большинством аутоиммунных заболеваний, страдают преимущественно женщины. Средний возраст болезни – 50 лет. Сопровождаются выявлением в популяции HLA-Ag класса III антигена D R8. Описаны случаи семейных заболеваний, но частота их невелика, колеблется от 1 до 4%.

Ведущее значение в патогенезе ПБЦ имеют аутоиммунные клеточные реакции. Аутоиммунные заболевания печени характеризуются наличием специфических аутоантител. Для ПБЦ характерным является наличие антимитохондриальных антител (АМА), специфичных для комплексов дегидрогеназ 2оксокислот, расположенных на внутренней мембране митохондрий. Наиболее часто (95-100%) при ПБЦ обнаруживаются аутоантитела к Е2 компоненту пируватдегидрогеназного комплекса (РDСЕ2).

В течение длительного времени считалось, что наличие АМА - лишь сопутствующий признак, но после того как Gershwin и Mackay обнаружили аутоантиген, проведенные исследования выявили специфичность действия АМА, и их роль в патогенезе заболевания была раскрыта. Эти антитела подавляют активность РDСЕ2, выступающего в роли иммунодоминантной мишени. АМА представляют собой IgG3 и IgM, обнаруживаются в сыворотке и желчи больных. Описаны соответствующие эпитоны В-клеток. Корреляции между количеством АМА и стадией заболевания не обнаружено, однако показана зависимость между активностью процесса и уровнем ПБЦ-специфичных В-клеток в сыворотке крови.

Центральной мишенью для развития воспалительной реакции и иммунного ответа являются желчные протоки. АМА связываются с апикальной мембраной эпителиальных клеток желчных протоков, на поверхности которых находятся белки главного комплекса гистосовместимости (МНС) класса II. Можно предположить, что патологическая экспрессия аутоантигена происходит раньше, чем формируется иммунный ответ с экспрессией на поверхности клеток белков класса II. Дальнейшая экспрессия происходит на поздних стадиях развития заболевания, наличие активированных Т-клеток связано с протекающим воспалительным процессом в желчных протоках. Важно отметить, что молекулы адгезии, усиливающие иммунный ответ, обнаружены на клетках билиарного эпителия и на лимфоцитах.

Основную роль в непосредственном повреждении внутрипеченочных желчных протоков играют Т-лимфоциты. В печени и периферической крови больных обнаруживаются СD4-положительные РDСЕ2-специфичные Т-хелперы, как Тх1, так и Тх2-популяции. Имеются данные, что в печени больных ПБЦ Тх1-клетки преобладают, ими стимулируется клеточный иммунный ответ посредством продукции ИЛ2 и ИНФg.

Ответ на вопрос, каким образом РDСЕ2, являющиеся пептидами самого организма, могут вызвать иммунный ответ, дает теория молекулярной мимикрии.

Основным механизмом гибели клеток желчного эпителия служит апоптоз, который осуществляют как Тх1, несущие Fas-лиганд, так и секретируемые этой клеточной субпопуляцией цитокины.

Клинические проявления: утомляемость, кожный зуд, может возникать желтуха и кровотечения из ЖКТ с признаками портальной гипертензии.

Диагностика

Желтуха холестатического типа, медленно нарастающая, выявляется, как ранний симптом заболевания менее чем у половины больных. Желтуха, появляющаяся в момент установления диагноза и быстро нарастающая, может рассматриваться, как прогностически неблагоприятный симптом, указывающий на быстрое прогрессирование болезни.

Ксантелазмы на ранних стадиях определяются у 20-30% больных. Их образование прямо зависит от уровня и длительности гиперхолестеринемии. Внепеченочные знаки - «печеночные» ладони, сосудистые звездочки имеются лишь у отдельных больных; они всегда единичные. У большинства наблюдавшихся мужчин выявляется гинекомастия.

Гепатомегалия обычно незначительная, выявляется у большинства больных. Спленомегалия наблюдается менее чем у половины больных, не сочетается с явлениями гиперспленизма. На ранних стадиях деминерализация костей проявляется болью в пояснице, ребрах, суставах.

Начальными признаками болезни могут служить такие неспецифические симптомы, как боль в области правого подреберья, в ряде случаев с лихорадкой; повышенная СОЭ; боль в суставах и мышцах, а также диспепсический, кожный синдромы, васкулит, склеродермия. У 20% больных на начальных стадиях заболевание может протекать без клинической симптоматики, при этом ЩФ часто повышена, всегда выявляются АМА в титре 1:40 и выше, в биоптатах печени обнаруживаются изменения, характерные для ПБЦ.

Развернутые стадии ПБЦ характеризуются прогрессирующим ухудшением состояния больных, нарастанием желтухи, иногда повышением температуры до субфебрильных, а затем фебрильных цифр, истощением (вплоть до кахексии) из-за нарушения всасывания в кишечнике. Зуд кожи в терминальной стадии болезни у ряда больных ослабевает, а при прогрессирующей печеночноклеточной недостаточности исчезает.

С прогрессированием холестаза наблюдаются стеаторея, остеопороз, а затем остеомаляция, ксерофтальмия и геморрагический синдром. Появляются хрупкость тел позвонков, кифозы и патологические переломы. Развиваются признаки портальной гипертензии, в частности, варикозно расширяются вены пищевода и желудка. Больные умирают при явлениях печеночноклеточной недостаточности, которую могут провоцировать осложнения билиарного цирроза: переломы костей, портальная гипертензия, язвенные кровотечения.

К поздним осложнениям ПБЦ следует отнести развитие холангиокарциномы, значительно чаще наблюдающейся у мужчин, чем у женщин. Возможно также образование камней в желчном пузыре.

Системные проявления

Для билиарного цирроза закономерна системность поражений, наиболее ярко проявляющаяся изменением экзокринных желез: слезных, слюнных, поджелудочной железы, а также почек (тубулоинтерстициальный нефрит, гломерулонефрит) и сосудов (васкулит) различных органов.

Синдром Шегрена при целенаправленном обследовании выявляют у 70-100% больных билиарным циррозом. Вовлечение слезных и слюнных желез при синдроме Шегрена наиболее часто клинически проявляется сухим кератоконъюнктивитом, ксеростомией, снижением слезоотделения при пробе Ширмера, рецидивирующим паротитом и сухостью кожи.

Легочный синдром, наблюдающийся у больных билиарным циррозом, скорее, рентгенологический, чем клинический, и характеризуется картиной диффузного пневмосклероза с деформацией легочного рисунка из-за дополнительных тяжистых, петлистых и ячеистых тканей по интерстициальному типу и фиброзирующего альвеолита.