При научении в мозге активируются гены

Транскрипционных факторов

Первыми генами, активация которых была обнаружена в мозге при обучении, оказались так называемые «непосредственные ранние гены», кодирующие транскрипционные факторы.

«Непосредственные ранние гены» были впервые обнаружены при изучении механизмов геномного ответа на действие факторов роста, запускающих процессы клеточного цикла (Greenberg, Ziff, 1984; Lau, Nathans, 1985). Индукция их транскрипции происходила несмотря на подведение ингибиторов синтеза белка, то есть строилась на механизмах, заранее готовых для восприятия экстраклеточных стимулов. Первые из идентифицированных продуктов генов данного семейства оказались ядерными белками, связывающимися с ДНК и регулирующими транскрипцию других генов. По этим свойствам данные гены значительно напоминали группу «непосредственных ранних генов» бактериофагов и эукариотических ДНК-вирусов, поэтому, по аналогии с вирусными генами, эта группа быстро активирующихся генов получила название «клеточных непосредственных ранних генов» (Lau, Nathans, 1985). Это же семейство часто обозначается как «гены первичного ответа», «гены раннего ответа» или просто «ранние» гены (Анохин, 1997).

Одним из первых в данной группе был клонирован ген c-fos. Его структура и свойства хорошо изучены, и он может служить прототипом генов данного семейства. Первоначально было установлено, что в ходе эмбрионального развития c-fos играет важную роль в регуляции процессов клеточного роста и пролиферации. Оказалось также, что один белок, кодируемый геном c-fos, сам по себе не может инициировать или подавить транскрипцию генов-мишеней, необходимых для инициации клеточного деления или дифференцировки. Он должен образовать димеры с молекулами других транскрипционных факторов, объединяемых в семейство, получившее название АР-1 (Curran, Morgan, 1987). Помимо c-fos в это семейство входят fos-B, c-jun, jun-B,jun-D,fra- 1,fra-2 и ряд пока еще не идентифицированных генов. Кроме того, были клонированы и другие ранние гены, такие как ets-1, ets-2, Мус, Myb, Krox-20, zif/286, NGFI-B, mKr2, Arg3.1 (Sheng, Greenberg, 1990; Herdegen, Leath, 1998). Продукты многих из них, хотя и не всех, также являются регуляторными белками, контролирующими транскрипцию. Гены, экспрессия которых находится под контролем индуцируемых транскрипционных факторов, были названы, по аналогии с вирусными системами, «поздними» генами, «генами позднего ответа» или «эффекторными» генами (Curran, Morgan, 1987), а весь двухфазный механизм регуляции транскрипции с участием этих двух классов генов является одним из наиболее универсальных способов обеспечения процессов клеточного деления и роста в развитии (рис. 20.4).

Рис. 20.4. Двухфазная регуляция транскрипции генов в клетке с

помощью продуктов «ранних» генов

Внеклеточные стимулы (гормоны, факторы роста, нейромедиаторы) могут вызвать активацию транскрипции «ранних» генов, включая гены c-fos и c-jun. Воздействие экстраклеточных сигналов на промоторы этих генов осуществляется посредством вторичных мессенджеров. Fos,Jun и ряд других белков этого семейства синтезируются в цитоплазме и быстро траспортируются в ядро, где могут образовывать гетеро- и гомодимерные комплексы. Эти комплексы обладают специфической ДНК-связывающей активностью и способны изменять транскрипцию других генов-мишеней («поздних» генов)

В середине 1980-х гг. несколько исследовательских групп обнаружили экспрессию гена с-fos в мозге обучающихся взрослых животных. Это повлекло за собой широкий спектр исследований участия этого и других «непосредственных ранних генов» в самых разных задачах обучения. Некоторые из результатов этих исследований суммированы в таблице 20.2.

Таблица 20.2

Особенности экспрессии непосредственных ранних генов (НРГ)

В мозге при обучении

№ п/п	Свойства экспрессии непосредственных ранних генов в мозге
	В мозге взрослых животных, находящихся в «спокойных» условиях, транскрипция большинства НРГ находится на низком, часто недетектируемом уровне
	В условиях, ведущих к процессам научения, — при потере результативности ранее выработанных действий животного, при новых и неожиданных воздействиях среды или исчезновении привычных и ожидаемых событий — происходит быстрая активация транскрипции НРГ в нервной системе
	Активация транскрипции НРГ начинается сразу после попадания животных в ситуацию обучения
	Экспрессия НРГ при научении происходит в нервных, но не глиальных клетках
	Паттерны распределения клеток, экспрессирующих ранние гены, имеют генерализованный характер и охватывают обширные районы мозга. Конкретная топография экспрессии определяется характером воздействия и задачами обучения
	Экспрессия НРГ регулируется обучением в разные сроки постнаталыюго развития, от рождения до взрослого возраста
	Активация НРГ затухает по мере потери новизны воздействия или после завершения выработки и автоматизации нового навыка. Обыденная поведенческая активность животных, выполнение ими приобретенных автоматизированных навыков, действие знакомых им сигналов и событий или нахождение животных в привычной им среде, не требующей обучения, не сопровождаются экспрессией НРГ в нервной системе

Прямое подтверждение критической роли экспрессии гена c-fos в формировании памяти дали эксперименты с избирательной блокадой его активности в мозге (Mileusnic, Anokhin, Rose, 1996; Lamprecht, Dudai, 1996; Grimm et al, 1997). Эти опыты показали, что подавление трансляции мРНК c-fos в структурах мозга нарушает долговременную, но не кратковременную память в различных моделях обучения и у разных видов животных.

Сходные данные были получены и для других членов семейства непосредственных ранних генов (Anokhin, 1997; Herdegen, Leath, 1998). Общее же число кандидатных генов «пластичности», индуцируемых в нервной системе, по некоторым оценкам, может составлять до 1000 и кДНК, библиотека из около 500 из них была приготовлена (Nedivi et al., 1993).

20.4.3. Вслед за активацией «ранних»