Технологическая схема получения ампулированных

ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМВР-1. Изготовление ампул ВР-1.1. Варка стекла ВР-1.2. Изготовление дрота

ВР-1.3. Калибровка дрота

ВР-1.4. Мойка дрота

ВР-1.5. Сушка дрота

В Р-1.6. Выделка ампул

ВР-1.7. Отжиг ампул

ВР-2. Подготовка ампул к наполнению

ВР-2.1.Обрезка капилляров

ВР-2.2. Мойка наружной поверхности ампул

ВР-2.3. Мойка ампул изнутри

ВР-2.4. Контроль качества мойки ВР-2.5. Сушка и стерилизация ампул

ВР-3. Получение и подготовка растворителя

ВР-4. Подготовка лекарственных веществ

ТГТ-5.Изготовление раствора

ТП-5.1. Растворение лекарственного вещества

ТП-5.2.Стабилизация (изотонирование, введение консервантов)

ТП-5.3.Стандартизация

ТП-5.4. Очистка (фильтрование)

ТП-6. Амиулирование .

ТП-6.1, Заполнение ампул

ТП-6.2. Запайка капилляров

ТП-6.3.Стерилизация

ТП-6.4. Оценка качества продукции и брокераж

УМО-7. Маркировка и упаковка

Требования, предъявляемые к инъекционнымлекарственным формам.1. Стерильность - отсутствие жизнеспособных микроорганизмов и их спор.

2. Апирогенность - отсутствие продуктов жизнедеятельности и распада микроорганизмов.

3. Стабильность - неизменяемость по составу и количеству находящихся в растворе лекарственных веществ в течение установленных сроков хранения

4. Отсутствие механических включении - прозрачность инъекционного раствора (или отсутствие каких-либо взвешенных частиц)

Обеспечить эти требования должен весь технологический процесс (помещения, технологическое оборудование, упаковка, система вентиляции, транспортные системы ввода сырья и вывода готового продукта, обслуживающий персонат).

Выработаны специальные условия выполнения стадий и операций технологического процесса для соответствия готового раствора требуемым стандартам. Повышенные требования предъявляются к следующим объектам:

1) производственным помещениям;

2) технологическому оборудованию;

3) системам подготовки основных и вспомогательных материалов;

4) вентиляции;

5) обслуживающиему персоналу.

GMP (правила надлежащего производства) - это единая система требований по организации производства и контролю качества лекарственных средств от начала переработки сырья до производства готовых продуктов, включая общие требования к помещениям, оборудования и персоналу. В России данную функцию выполняет руководящий нормативный документ РД 64-125-91 "Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств", утвержденный приказом Министра медицинской промышленности СССР в 1992 г.

Согласно данному документу все помещения для производства лекарств в асептических условиях делятся на 4 класса в зависимости от чистоты воздуха.

1-й класс чистотыдостигается установкой в помещении 2-го класса "чистых" камер с подачей ламинарного потокачистого стерильного воздуха. В помещениях 1-го класса выполняются наиболее ответственные технологические операции: выгрузка стерильных флаконов, пробок, колпачков, разлив стерильного раствора, фасовка стерильных порошков, предукупорка и укупорка флаконов пробками, сборка стерилизующих фильтров, отбор проб.

2-й и 3-й классы чистотыобеспечиваются за счет технологических и санитарных мероприятий, стерильной приточной вентиляции, рециркуляционных очистителей воздуха, увеличением кратности воздухообмена, специальной подготовки помещений и персонала. В помещениях 2-го касса чистоты производится изготовление растворов, фильтрование, мойка ампул и флаконов, их сушка и стерилизация. Помещения 3-го класса используются для мойки и стерилизации вспомогательного материала.

В помещениях 4-го класса осуществляется мойка дрота, выделка ампул и т.д.

Основные требования GMPк производству инъекционных лекарственных форм заключаются в следующем:

♦ в работе участвуют минимальное количество людей:

♦ активность человека должна быть сведена к минимуму, чтобы избежать изменения перемещения частиц и микроорганизмов;

♦ одежда должна соответствовать процессу и рабочему месту и предохранять продукт от загрязнения;

♦ исходный материал не должен быть обсеменен микроорганизмами и пирогенными веществами;

♦ хранение воды, используемой для изготовления инъекционных растворов, осуществляется при постоянной циркуляции и температуре выше 80 °С;

♦ предохранение лекарственной формы перед стерилизацией для предупреждения кантаминации (повторного обсеменения) микроорганизмами;

♦ интервал между изготовлением и стерилизацией должен быть минимальным;♦ каждый цикл стерилизации контролируется биологическими и химическими способами;

♦ пробы раствора, взятые на анализ для определения стерильности, должны включать пробы в начале и в конце работы,

пробы после значительного перерыва в работе и пробы из потенциально наиболее холодной части загрузки автоклава,

♦ на пирогенность контролируется вода, промежуточные и конечные продукты,

♦ помещения должны иметь многоступенчатую систему приточно-вытяжной вентиляции,

♦ между помещениями различных классов чистоты должна поддерживаться разность давления, причем давление в помещениях более высокого класса чистоты должно быть выше;

♦ ответственные операции должны быть защищены установками ламинарного потока стерильного воздуха (движение параллельных потоков стерильного воздуха внутри ограниченного пространства);

♦ санитарно-бытовые помещения должны примыкать к производственным;

♦ вход персонала и передача материала в производственные помещения должны осуществляться через воздухошлюзы:

♦ для облегчения уборки и обработки дез. растворами сопряжения между стенами, полом и потолком должны быть закругленной формы;

♦ между помещениями различных классов чистота должны быть переговорные устройства;

♦ запрещается применение фильтров, выделяющих волокна и др.

Атропина сульфат - список А

Лекарственные средства размещаются в соответствии с токсикологическими группами.

Список А. Это группа высокотоксичных лекарственных средств.

Порошки с сильнодействующими и ядовитыми веществами

Хранение, учет и отпуск ядовитых, наркотических и сильнодействующих лекарственных средств в аптеках регламентируются требованиями следующих приказов МЗ РФ: № 523 от 03.07.68 г.. № 330 от 12.11.97 г., № 328 от 23.08.99 г., Постановление Правительства РФ № 681 от 30.06.98 г.

Правила хранения, учета и отпуска ядовитых, наркотических и сильнодействующих

лекарственных средств

Хранение ядовитых, наркотических и сильнодействующих веществ:

1. Возложить персональную ответственность за учет, сохранность, отпуск, назначение и использование наркотических лекарственных средств в аптечных учреждениях на управляющих аптеками.

2. Обеспечить все места хранения наркотических средств в аптечных учреждениях охранной сигнализацией и сейфами. При отсутствии возможности проведения указанных мероприятий изъять наркотические средства из этих учреждений, возложив обеспечение наркотическими лекарственными средствами через другие учреждения, имеющие соответствующие условия хранения наркотиков.

3. Выдача наркотических и особо ядовитых средств в ассистентскую комнату должна производиться из материальной комнаты только управляющим аптекой или лицом, уполномоченным на это.

4. Ядовитые и наркотические лекарственные средства, относящиеся к списку А. должны храниться изолированно, в специальных металлических шкафах (сейфах) под замком. Наркотические и особо ядовитые средства: мышьяковистый ангидрид, натрия арсенат кристаллический, стрихнина нитрат, ртути дихлорид (сулема), ртути цианид и оксицианид -должны храниться во внутреннем, запирающемся на замок отделении сейфа.

5. На внутренней стороне дверок сейфов, в которых хранятся лекарственные средства списка А, должна быть надпись «A» «Venena», а на внутренней стороне дверок сейфов, в которых хранятся лекарственные средства списка Б, —- надпись «Б» «Heroica» и переченьядовитых, наркотических и сильнодействующих лекарственных средств с указанием высших разовых и суточных доз.

6. В шкафах «А» для изготовления лекарств с ядовитыми средствами должны храниться ручные весы, разновес, ступки, цилиндры и воронки, мытье и обработка которых производится отдельно от другой посуды под наблюдением фармацевта. Желательно на посуде, используемой для изготовления лекарств, иметь маркировку: «Для атропина», «Для сулемы» и т. д.

7. Надписи на штангласах, в которых хранятся ядовитые лекарственные средства, должны быть белого цвета на черном фоне, а на штангласах, содержащих сильнодействующие лекарственные средства, — красного цвета на белом фоне. В обоих случаях на штангласах должны быть указаны высшие разовые и суточные дозы.

Прием рецептов, изготовление и отпуск лекарственных средств

1. При приеме рецептов на лекарственные средства, в состав которых входят ядовитые или сильнодействующие лекарственные средства, фармацевт обязан уточнить возраст пациента, проверить правильность дозировки, совместимость прописанных ингредиентов в лекарственной форме и подчеркнуть красным карандашом наименование ядовитого препарата.

2. Ядовитые и наркотические средства, входящие в состав лекарственного средства, должны отвешиваться провизором-технологом в присутствии ассистента, после чего штанглас немедленно убирается в шкаф. На обратной стороне рецепта и паспорте письменного контроля провизор-технолог расписывается в выдаче, а фармацевт в получении требуемого количества ядовитого средства с указанием его наименования, количества и даты.

3. Полученное фармацевтом ядовитое средство должно быть немедленно использовано для изготовления лекарственного средства, которое тотчас же передается провизору-технологу для проверки.

4. Изготовленные лекарственные средства, содержащие ядовитые средства, опечатываются лицом, проверившим лекарственную форму, или укупориваются «под обкатку» и хранятся до отпуска в отдельном запирающемся шкафу.

5. Если в рецепте наряду с другими ингредиентами прописаны ядовитые, наркотические и сильнодействующие средства, то отпускать их отдельно (не в составе изготовленного лекарственного средства) запрещается.

6. Наркотические лекарственные средства, выписываемые на специальных рецептурных бланках, отпускаются только из аптек, прикрепленных для этих целей к территориальным амбулаторно-поликлиническим учреждениям. Перечень амбулаторно-поликлинических учреждений и аптек определяется органами здравоохранения и аптечными управлениями на местах.

7. Обязать руководителей лечебно-профилактических и аптечных учреждений здравоохранения:

► ежемесячно контролировать обновление списков инкурабельных онкологических больных в прикрепленных аптечных учреждениях;

► обеспечить сохранность емкостей с эфиром, баллонов с закисью азота, фторотаном, кислородом.

В соответствии с требованиями ГФ XI ядовитые и сильнодействующие вещества в количествах менее 0,05 г на всю массу порошков используют в виде тритурации — смесей с молочным сахаром или другими вспомогательными веществами, разрешенными к медицинскому применению в соотношениях 1:100 или 1:10.

Особые случаи приготовления. Тритурации Тритурация 1:100 содержит 1,0 г ядовитого вещества и 99,0 г вспомогательного вещества и используется, как правило, тогда, когда общее количество ядовитого вещества в рецепте не превышает тысячных долей грамма. Тритурация 1:10 содержит 1,0 г ядов итогового вещества и 9,0 г молочного сахара и используется, как правило, когда в рецепте общее количество ядовитого вещества достигаетсантиграммов. Тритурации готовят в отдельных ступках, в которых предварительно растирают молочный сахар в количестве, не превышающем соотношение 1:20. К сахару прибавляют навеску ядовитого вещества, тщательно измельчают и затем порциями добавляют оставшееся количество сахара. Тритурацию помещают в небольшой штанглас и оформляют этикеткой.

Например:

«Trituratio Atropinisulfatis 1:100 cum saccharo lactis

(0.001 Atropini sulfatis = 0,1 triturationis)».

Дата. Подпись лица, изготовившего тритурацию.

Хранят тритурации, как и ядовитые вещества. Тритурации готовят на небольшой срок -до 1 мес. Каждые 15 дней их вновь перемешивают в отдельной ступке.

Если в состав сложного порошка, кроме ядовитого и сильнодействующего вещества, выписанных в дозе меньше 0,05 г (т.е. в случае использования тритурации, входит сахар), то, чтобы не увеличивать массу одного порошка, рекомендуется от количества сахара, выписанного в рецепте на все порошки, вычесть количество тритурации. Если в состав сложного порошка, кроме тритурации, входят другие лекарственные вещества, то развеска порошков увеличивается за счет тритурации.

Применение тритурации с ядовитыми и сильнодействующими веществами вызвано невозможностью с должной точностью отвесить навеску массой менее 0.05 г даже на 1 -граммовых весах, а также необходимостью равномерного распределения малого количества ядовитого и сильнодействующего вещества в общей массе порошка.

В качестве индифферентного вещества рекомендуется использовать молочный сахар (лактозу) или свекловичный (сахарозу), которые негигроскопичны и близки по плотности к большинству ядовитых веществ (алкалоидов), что в определенной мере предотвращает расслаивание смеси.

Пример

Rp.: Atropini sulfatis 0,0005 Sacchari 0,25 M.f.pulvis D. t. </. №10 S. По 1 порошку З раза в день.

В ступке тщательно растирают 2 г сахара с учетом молочного сахара, включенного в тритурацию атропина сульфата (из 0,005 г атропина сульфата получается 0,5 г тритурации). Растертый сахар высыпают в капсулу, оставив в ступке приблизительно 0,5 г (равное количество по отношению к тритурации атропина сульфата 1:100). В ступку вносят 0,5 г тритурации, тщательно перемешивают, после чего в несколько приемов добавляют оставшееся количество растертого сахара.

Готовую однородную смесь развешивают на 10 порций по 0.25 г и отпускают в вощеных капсулах.

В том случае, если сахар в рецепте не прописан, развеска порошков увеличивается за счет тритурации.

2. Возьми: Атропина сульфата 0,0003

Папаверина гидрохлорида 0,04

Анестезина 0J5

Натрия сульфата 0,2

Смешай, чтобы образовался порошок.

Дай такие дозы числом 30.

Обозначь. По 1 порошку 3 раза вдень. 2.1. Rp.:Atropini sulfatis 0,0003

Papaverini hydrochloridi 0,04 Anaesthesini 0,15Natrii sulfatis 0,2

Misce fiat pulvis

D.td. №30.

S. По 1 порошку З раза в день.

2.2. Свойства ингредиентов

Atropini sulfas — белый кристаллический или зернистый порошок без запаха, список А (ГФХ, ст. 76).

Papaverini hydrochloridum — белый кристаллический порошок без запаха, слегка горьковатого вкуса, список Б (ГФ X, ст. 503).

Anaesthesinum — белый кристаллический порошок без запаха, слабогорького вкуса. Вызывает на языке чувство онемения, список Б (ГФ X, ст. 55).

Natrii sulfas — бесцветные, прозрачные, выветривающиеся на воздухе кристаллы горько-соленого вкуса (ГФ X, ст. 439).

2.3. Ингредиенты совместимы.

2.4. Характеристика лекарственной формы

Твердая лекарственная форма, представляющая собой сложный дозированный порошок для внутреннего применения, выписанный распределительным способом, с субстанцией списка А — атропина сульфатом, выписанном в малом количестве (менее 0,05 г), и веществами списка Б — папаверина гидрохлоридом и анестезином, а также с крупно кристаллическим веществом —- натрия сульфатом.

2.5. Проверка доз веществ списка Аи Б и норм одноразового отпуска

— атропина сульфата: врд - 0,001; вед — 0,003;

— разовая доза — 0,0003;

— суточная доза — 0,0009. Дозы не завышены.

— папаверина гидрохлорида: врд- 0,2: вед— 0,6;

— разовая доза — 0,04:

— суточная доза — 0,12. Дозы не завышены.

— анестезина: врд—0,5; вед—1,5.

— разовая доза— 0,15;

— суточная доза — 0,45. Дозы не завышены.

Рецепт выписан правильно, оформлен штампом, печатью ЛПУ «Для рецептов», личной печью и подписью врача. Атропина сульфат в рецепте подчеркивают красным карандашом.

1.6. Паспорт письменного контроля Лицевая сторона

Выдал:

Triturationis Atropini sulfatis (1:100) 0.9

Дата 17.10.06 подпись

Получил:

Triturationis Atropini sulfatis (1:100) 0,9

Дата подпись

«А»

Дата 17.10.06 № рецепта 2064

Natrii sulfatis 6,0

Triturationis Atropini sulfatis (1:100) 0,9

Papaverini hydrochloridi 1,2

Anaesthesini 4.5

0,42 № 30

Приготовил (подпись)

Проверил(подпись) Отпустил(подпись)

Оборотная сторона

Атропина сульфата:0,0003х30 - 0,009

Тритурации атропина сульфата (1:100): 0,009x100 ~ 0.9Папаверина гидрохлорида: 0,04x30 = 1,2

Анестезина: 0.15 х 30 = 4.5

Натрия сульфата: 0,2x30 = 6.0

Развеска:

(0,9 + 1.2 + 4,5 + 6,0): 30= 0.42

Общая масса порошка: 0,9 + 1,2 + 4,5 + 6,0 = 12,6

2.7. Технология лекарственной формы с теоретическим обоснованием

Учитывая общую массу порошков, выбирают ступку № 5. На ручных весах ВР-10отвешивают 6,0 г натрия сульфата, помещают в ступку (соотношение 0.9 : 6,0 не превышает 1:20) и измельчают первым, потому что это крупнокристаллическое вещество и его потери в порах ступки наименьшие. Соблюдая правила работы с ядовитыми лекарственными веществами, провизор-технолог в присутствии фармацевта отвешивает 0,9 г тритурации атропина сульфата (1:100) на отдельных однограммовых ручных весах, которые хранятся в шкафу «А», и отмечает в паспорте письменного контроля и на обратной стороне рецепта. Тритурацию помещают б ступку с измельченным натрия сульфатом, порошки тщательно смешивают. Затем на ручных весах ВР-5 отвешивают папаверина гидрохлорида 1,2 г и анестезина 4,5 г, измельчают и смешивают до получения однородного порошка. Развешивают на 30 доз по 0,42 на ручных весах ВР-1 и упаковывают.

2.8. Упаковка и оформление

Порошки упаковывают в парафинированные или вощеные капсулы (атропина сульфат и натрия сульфат — выветривающиеся на воздухе вещества), складывают по 5 порошков, помещают в бумажный пакет. На пакет наклеивают номер, выписывают сигнатуру. Оформляют этикетками: «Внутреннее», «Обращаться с осторожностью», «Беречь от детей».

Лекарственная форма опечатывается сургучной печатью лицом, проверившим ее, и хранится до отпуска в отдельном запирающемся шкафу. Больному взамен рецепта выписывается сигнатура.

2.9. Оценка качества

Анализ документации. Имеющийся рецепт, паспорт письменного контроля, сигнатура и номер лекарственной формы соответствуют. Ингредиенты совместимы, дозы не завышены, расчеты сделаны верно, паспорт письменного контроля выписан верно. В рецепте красным карандашом подчеркнуто наименование ядовитого вещества. На паспорте письменного контроля и на обратной стороне рецепта указано количество ядовитого вещества и подписи провизора-технолога и фармацевта.

Правильность упаковки и оформления.Порошки упакованы в вощеные капсулы с учетом физико-химических свойств ингредиентов, при переворачивании не просыпаются, сложены по 5 штук в бумажный пакет. Оформление соответствует приказу МЗ РФ№ 376 от 13.11.96 г.

Органолептический контроль.Цвет белый, вкус горьковато-соленый, без запаха.

Однородность порошков.Визуально (при надавливании пестиком на порошковую смесь) не обнаруживается отдельных видимых частиц.