Степень ионизации лекарственных веществ

Влияет на растворимость в жирах
Ионизированные ЛВ – жиронерастворимы и не подвергаются диффузии	Неионизированные ЛВ – жирорастворимы и подвергаются диффузии
Константа ионизации (диссоциации): рКа
При рН раствора = рКа, 50% растворенного в нем ЛВ находится в ионизированном состоянии, а 50% в неионизированном состоянии. При ↓ рН на 1 в сравнении с рКа – кислота переходит на 91% в неионизированное состояние, а щелочь – ионизируется на 91%. При ↓ рН на 2 единицы по сравнению с рКа – кислота становится неионизированной на 99%, а основание – ионизируется на 99%. В организме рН = 7,4 ± 0,04, поэтому ЛВ неионизированные – растворимы в жирах (при таком значении рН) и диффундируют через тканевые барьеры (быстрее проходят через ГЭБ) и быстрее распределяются по всему организму. Кислоты менее ионизированы при кислой рН окружающей среды. Основания менее ионизированы при щелочной рН. АСК в желудке не ионизируется, а т.к. жирорастворима – всасывается (диффундирует) в эпителиальные клетки, где по мере повышения рН (сдвиг в щелочную сторону) – ионизируется и задерживается в них, повреждая слизистую оболочку желудка. Все ЛС, не имеющие заряда, независимо от рН среды не имеют ионизируемых групп и растворимы в жирах, поэтому диффундируют через клеточные оболочки. Они неполярны (дигоксин, левомицетин). ЛВ с постоянным зарядом, независимо от рН, содержат химическую группу с выраженной ионизацией. Они полярны, т.к. заряжены либо (+) - тубокурараин, либо (-) - гепарин и плохо проникают через клеточные оболочки. Гепарин не всасывается в ЖКТ (вводят только п/э), зато его можно назначать беременным, т.к. гепарин не проходит через плаценту.

Ускорение всасывания лекарственных веществ с места введения

Путем создания их растворимых солей.

Путем добавления гиалуронидазы: при п/к или в/м введении вызывает деполимеризацию гиалуроновой кислоты и более быстрое всасывание и распространение ЛВ с места инъекции.

Пролонгирование действия лекарственных веществ

Фармакологическое	Фармацевтическое
Путем сочетания ЛВ (уменьшение всасывания, метаболизма, почечной экскреции): Новокаин + Адреналин, Леводопа + Карбидопа, Пенициллин + Пробеницид Путем изменения химической структуры молекулы ЛВ.	Путем совершенствования лекарственной формы (специальные покрытия растворяются с разной скоростью): ЛВ в масле, воске, желатине, синтетической среде или в виде микрокристаллов – депо-препараты, имплантанты (п/к таблетки): Бициллин, Оральные контрацептивы. Путем химической модификации ЛВ.
Физиологическое
Энтерогепатическая (кишечно-печеночная) циркуляция (КПЦ) – ЛВ, образующие коньюгаты с глюкуроновой кислотой в печени, экскретируются с желчью. Глюкурониды поляризованы и поэтому не реабсорбируются. Но кишечные ферменты и бактерии могут гидролизовать коньюгаты и ЛВ высвобождаются, а затем реабсорбируются и реконьюгируются в печени (эринит, этинилэстрадиол). При диарее нарушается КПЦ, т.к. коньюгаты выводятся с фекалиями и концентрация (контрацептива) в крови снижается.

Распределение лекарственных веществ в организме после поступления в системный кровоток

АБСОРБЦИЯ → КРОВЬ → ОРГАНЫ И ТКАНИ

Доза введенного ЛВ
Концентрация ЛВ в системном кровотоке	Концентрация ЛВ в тканях
Места связывания со специфическими рецепторами
Специфический фармакологический эффект

Биологические барьеры

Стенка капилляров и плазматические мембраны клеток	Гемато-энцефалический барьер (ГЭБ)	Плацентарный барьер
Через пористую мембрану стенки капилляра (поры 2нм) не проходят белки плазмы и их комплексы с ЛВ. Гидрофильные вещества – хорошо растворимые в воде – легко проходят через поры в интерстициальное пространство, но через мембраны клетки они не диффундируют. Попадают в клетки только при участии транспортных систем. Липофильные вещества легко проходят через эндотелий капилляров и через мембраны клеток.	Эндотелий капилляров мозга не имеет пор. Отсутствует пиноцитоз. Наружную поверхность эндотелия покрывает астроглия (глиальные элементы отростков астроцитов) – дополнительная липидная мембрана препятствует контакту крови с мозговой тканью и предотвращает проникновение некоторых веществ из крови в мозг и СМЖ. Уровень белка в СМЖ выше, чем в плазме, поэтому концентрация препарата, связывающегося с белками меньше, чем в плазме. 1/10 часть СМЖ обновляется в течение 1 часа, поэтому концентрация ЛВ в ней снижается за счет вымывания. Через ГЭБ легко проникают липофильные вещества путем диффузии и активного транспорта; плохо проходят полярные соединения. При воспалении мозговых оболочек проницаемость ГЭБ увеличивается.	Хорионические ворсины, состоящие из слоя трофобластов (клеток, окружающих капилляры плода), погружены в материнскую кровь. Для обмена газов, поглощения питательных веществ и элиминации продуктов метаболизма необходимы большая поверхность и кровоток до 500мл/мин. Плацента содержит метаболизирующие вещества - МАО, ХЭ и микросомальные ферменты (как в печени). Пропускает липофильные вещества путем диффузии. Не пропускает ионизированные полярные вещества (четвертичные амины).