Антидеполяризующие миорелаксанты
Все антидеполяризующие миорелаксанты имеют структуру, напоминающую сдвоеную молекулу ацетилхолина, которая инкорпорирована в жесткую кольцевую структуру. Именно поэтому, антидеполяризующие миорелаксанты в 1951 г Bovet предложил называть пахикураре (от греч. pachys – толстый). Расстояние между катионными центрами азота в молекулах антидеполяризующих миорелаксантов должно составлять 1,0±0,1 нм.
МД: Антидеполяризующие миорелаксанты проникают в нейро-мышечный синапс и блокируют активные центры НН-холинорецепторов, не позволяя им взаимодействовать с ацетилхолином. В результате, ацетилхолин, который выделяется во время прохождения потенциала действия не способен активировать рецепторы и запустить сокращение мышц. Блокада НН-холинорецепторов носит конкурентный характер, т.е. при повышении уровня ацетилхолина он может вытеснять миорелаксант из связи с рецептором и возбудимость мышцы восстанавливается.
Схема 7. Механизм действия миорелаксантов. В норме ацетилхолин, занимая активный центр НМ-холинорецептора открывает канал для ионов натрия и обеспечивает генерацию потенциала действия.
Антидеполяризующий миорелаксант тубокурарин занимает НМ-холинорецептор и блокирует ворота натриевого канала в закрытом состоянии. Ацетилхолин не способен активировать рецептор и открыть ворота. Потенциал действия не развивается.
Деполяризующий миорелаксант сукцинилхолин, связываясь с НМ-холинорецептором, фиксирует его в открытом состоянии и вызывает развитие длительного потенцила, во время которого мышца переходит в рефрактерное состояние и уже не отвечает на нервные импульсы сокращениями.
В более высоких концентрациях антидеполяризующие миорелаксанты могут блокировать непосредственно сам канал натрия, устанавливая с его белками Ван-дер-ваальсовы связи своими гидрофобными радикалами. Данный вид блокады носит некокурентный характер и ацетилхолин, даже в высоких концентрациях, не способен вытеснять миорелаксант из связи с каналами рецепторов.
В конечном итоге, введение миорелаксантов этой группы приводит к возникновению «вялого» (периферического) паралича. Паралич скелетной мускулатуры возникает только при условии, что блокировано не менее 80% рецепторов.
Тубокурарина хлорид (Tubocurarine chloride) Правовращающий алкалоид, основной компонент стрельного яда кураре, который индейцы Южной Америки бассейна реки Амазонки получали из смеси соков и экстрактов деревьев Strychnos toxifera и Chondrodendron tomentosum с добавлением яда змей. Левовращающий изомер алкалоида l-тубокурарин не обладает фармакологической активностью.
ФК: Достаточно долго полагали, что молекула d-тубокурарина содержит 2 диметильных бис-четвертичных аммониевых центра. Однако, позже было установлено, что один из атомов азота в его молекуле третичный, но он имеет константу ионизации рКВ+»9,4, поэтому при введении в организм (рН»7,4) около 99% лекарства подвергается ионизации с образованием второго катионного центра.
Благодаря такой высокой полярности, d-тубокурарин не всасывается из ЖКТ и не может применяться орально. Обычно его вводят внутривенно, хотя в принципе допускается и внутримышечное введение лекарства. После введения тубокурарин поступает в мышечную ткань, но, в силу гидрофильности, не способен проникать ни через ГЭБ, ни через плаценту, поэтому он не оказывает действия на ЦНС и не вызывает паралича у плода.
Тубокурарин практически не метаболизируется. Окончание его действия связано с перераспределением из мышц в другие ткани и последующей экскрецией через почки (за 24 часа выводится »50-60% тубокурарина).
ФЭ:
1. Миорелаксирующее действие. Паралич мышц развивается постепенно, обычно в течение 4-6 минут. Первыми парализуются наиболее мелкие быстрые мышцы – мускулатура пальцев, глазодвигательные мышцы и мышцы среднего уха. Пациент не может двигать пальцами, глазами, звуки приобретают низкий тембр. Затем паралич захватывает мышцы конечностей, шеи и далее распространяется на мускулатуру лица. Наконец, возникает паралич мышц туловища и последними выключаются межреберные мышцы, диафрагма. У пациента развивается апноэ (остановка дыхания). Все эти изменения происходят при полном сохранении сознания у пациента.
После однократного введения миорелаксирующий эффект сохраняется 60-120 мин (из них половину составляет апноэ). Для тубокурарина характерна небольшая широта миопаралитического действия (отношение минимальной эффективной дозы, вызывающей поникновение головы к максимально эффективной дозе, вызывающей апноэ), она составляет всего 1:1,7.
2. Ганглиоблокирующее действие. Тубокурарин блокирует НН-холинорецепторы вегетативных ганглиев, хромаффинных клеток надпочечников и каротидного синуса. Это приводит к снижению тонуса симпатических сосудосуживающих нервов и уменьшению секреции адреналина. В итоге, артериальное давление понижается и может возникнуть некоторая тахикардия.
Гипотензивный эффект тубокурарина усиливается за счет того, что расслабление мышц нижних конечностей позволяет дополнительно депонировать в их венах 1,0-1,5 л крови и уменьшить объем циркулирующей крови.
Особенности применения. В настоящее время тубокурарин практически не применяется. Это связано с тем, что он плохо метаболизируется, а его элиминация целиком зависит от экскреторной функции почек (у пациентов с нарушенной выделительной функцией почек действие тубокурарина может значительно удлиняться).
Ранее его применяли в дозе по 0,5 мг/кг массы тела, при необходимости повторного введения дозу уменьшали на ½.
Следует помнить, что фторсодержащие анестезирующие газы (галотан, изофлуран, энфлуран, метоксифлуран) и эфир потенцируют миорелаксирующий эффект тубокурарина и других антидеполяризующих миорелаксантов, поэтому их дозы должны составлять ½-⅓ от обычных.
НЭ:
] Длительный паралич дыхания у пациентов с нарушеной экскреторной функцией почек или ацидозом (в этом случае увеличивается содержание ионизированной фракции тубокурарина и его действие усиливается).
] Ортостатический коллапс, гипотонические реакции.
] За счет плотной катионной структуры тубокурарин может при взаимодействии с мембранами тучных клеток вызывать массивный выброс гистамина. В результате развивается гиперемия кожи, повышается желудочная секреция, развивается бронхоспазм. При внутрикожном введении тубокурарина возникает картина, весьма напоминающая инъекцию гистамина (гиперемия, отек кожи, зуд). Ранее для профилактики бронхоспазма при использвании тубокурарина перед его введением обычно выполняли инъекцию антигистаминного средства (дифенгидрамина – димедрола).
ФВ: раствор 1% в ампулах по 1,5 мл.
Атракурий (Atracurium besylate, Tracrium) Подобно тубокурарину является бензоизохинолиновым производным, иногда его относят к миорелаксантам III поколения[10].
ФК: Молекула атракурия имеет 2 аммониевых катионных центра, разделенных цепью из 11 атомов углерода. Ввиду высокой полярности атракурий не всасывается и вводится только внутривенно. Отличительной особенностью атракурия является уникальный механизм элиминации. Атракурий подвергается гидролизу в плазме крови 2 способами:
· Элиминация Hofmann – это неферментативный гидролиз, который протекает спонтанно и его скорость зависит лишь от температуры тела и рН тканей. При снижении температуры тела с 37°С до 23°С период полуэлиминации атракурия возрастает в 2,5 раза (с 19 мин до 49 мин). В процессе этого пути метаболизма образуется лауданозин и моноакрилат бензоизохинолина. Электрофильная молекула моноакрилата может вторично подвергнуться элиминации Hofmann, освобождая диакрилат. И моно-, и диакрилат – цитотоксичные яды, которые способны алкилировать нуклеофильные молекулы белков клеточной мембраны. Однако, данный эффект проявляется только в том случае, если доза атракурия будет превышать обчную миопаралитическую в 1.600 раз. Лауданозин элиминируется из организма очень медленно, главным образом, печенью (период полуэлиминации »115-150 мин). Он способен проникать через ГЭБ и, в высоких концентрациях (6 и 10 мкг/мл соответственно), вызывать падение АД и судороги. Обычно при использовании миопаралитических доз атракурия уровень лауданозина составляет всего 0,3-0,6 мкг/мл, но при длительном введении он может повышаться до 5,5 мкг/мл.
· Ферментативный гидролиз. Осуществляется псевдохолинэстеразой и является минорным путем метаболизма. У пациентов с генетическим дефектом псевдохолинэстеразы действие атракурия не удлиняется.
Схема 7. Метаболизм атракурия. Основной путь метаболизма (слева) включает неферментативный гидролиз с образованием лауданозина и моноакрилата изохинолина. Минорный путь за счет гидролиза псевдохолинэстеразой (справа) протекает с образованием спирта изохинолина и изохинолиновой кислоты.
ФЭ: После введения атракурия полный паралич мышц развивается уже через 2-4 мин, но продолжается всего20-40 мин. При увеличении дозы атракурия не наблюдается удлинения миорелаксации, происходит лишь углубление степени паралича.
Последовательность развития паралича аналогична таковой при использовании тубокурарина. Атракурий не влияет на вегетативные ганглии, поэтому он не вызывает существенных изменений АД, ЧСС, ЦВД и сердечного выброса. При использовании высоких доз за счет миорелаксации мышечных массивов нижних конечностей может произойти депонирование 1,0-1,5 л крови в венах, что приведет к некоторому снижению АД.
Особенности применения. Для создания миорелаксации используют дозы 0,3-0,5 мг/кг внутривенно. Обычно прибегают к методике двойного введения: вначале атракурий вводят в пробной дозе 0,08 мг/кг, а затем, через 3 минуты повторяют введение в дозе 0,42 мг/кг. Дети несколько менее чувствительны к атракурию и величина миопаралитической дозы составляет у них 0,6 мг/кг.
НЭ: В высоких дозах атракурий способен вызывать либерацию гистамина из тучных клеток, поэтому его не рекомендуют применять у пациентов с аллергическими реакциями в анамнезе.
Атракурий обладает мутагенной активностью. В экспериментах на животных доказано, его эмбриотоксическое и тератогенное действие (висцеральные аномалии и аномалии скелета). Считают, что данный эффект связан с моноакрилатом ихохинолина.
Поскольку окончание действия атракурия не зависит от работы ферментов плазмы, печени и почек его можно применять у лиц с нарушением экскреторной функции этих органов, а также при ферментопатиях.
ФВ: раствор 1% в ампулах по 2,5 и 5 мл. Следует помнить, что раствор теряет около 6% активности в год, если храниться при температуре 5°С. Если температура хранения повышается до 25°С, то потеря активности достигает 5% в месяц. Если растворы атракурия хранят при комнатной температуре, они должны быть израсходованы в течение 14 дней.
Пипекуроний (Pipecuronii bromidi, Arduanum) Является аминостероидным соединением. Относится к миорелаксантам II поколения.
ФК: Молекулы пипекурония также содержат 2 ионизированных атома азота, поэтому он не всасывается из ЖКТ и должен вводиться исключительно внутривенно.
Пипекуроний подвергается метаболизму в печени, при этом образуются 3-деацетильный, 17-гидрокси и 1,17-дигидроксиметаболиты. 3-деацетил-пипекуроний обладает миорелаксирующим действием, которое составляет »40-50% эффекта самого пипекурония. Экскреция пипекурония осуществляется в основном почками (»60%). В связи с такой двойной элиминацией при единичной инъекции пипекурония коррекции его дозы не требуется, но при повторных введениях необходимо уменьшать дозу лекарства у пациентов с хронической почечной недостаточностью.
ФЭ: Миорелаксирующий эффект развивается с умеренной скоростью, но сохраняется чрезвычайно долго (60-120 мин). В отличие от миорелаксантов бензоизохинолиновой структуры пипекуроний очень незначительно способствует либерации гистамина. Пипекуроний не влияет на вегетативные ганглии и М-холинорецепторы миокарда, поэтому он не вызывает изменений показателей гемодинамики (АД, ЧСС, сердечного выброса).
Особенности применения. Пипекуроний назначают в дозах 70-80 мкг/кг, при необходимости продления эффекта, повторно вводят пипекуроний в дозах, составляющих ⅓ исходной.
НЭ: При использовании пипекурония в высоких дозах возможно развитие гипотензии в связи с тем, что за счет расслабления мышц нижних конечностей в сосудах может депонироваться 1,0-1,5 л крови и приводить к понижению объема циркулирующей крови.
Подобно всем стероидам пипекуроний несколько повышает свертываемость крови.
ФВ: порошок в ампулах по 4 мг.
Векуроний (Vecuronium bromide, Norcuron) Является моночетвертичным аминостероидом. Элиминация векурония происходит, главным образом, печенью (75-90% от введенной дозы), поэтому у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени требуется коррекция дозы.
ФЭ: Миорелаксирующее действие векурония развивается через 2-4 мин, но сохраняется всего 40-60 мин. Векуроний очень селективен в отношении НМ-холинорецепторов. Он практически не влияет на вегетативные ганглии, не вызывает либерации гистамина и не влияет на параметры гемодинамики.
Особенности применения. Векуроний назначают в дозе 80-100 мкг/кг, обычно в виде 2-ступенчатой схемы: первоначально вводят 20% дозы, а затем, через 3-6 мин всю оставшуюся дозу. После окончания действия векурония, при необходимости продления миорелаксации можно перейти на внутривенную инфузию со скоростью 0,8-1,4 мкг/кг/мин.
НЭ: В целом, аналогичны эффектам пипекурония.
ФВ: порошок в ампулах по 4 мг.
Рокуроний (Rocuronium bromide, Esmeron) Можно рассматривать, как производное векурония. В организме человека рокуроний практически не подвергается метаболизму. 75-90% введенной дозы удаляется через печень с желчью.
ФЭ: Миорелаксирующее действие рокурония развивается быстро (через 1-2 мин) и сохраняется 40-60 мин. Рокуроний практически не оказывает влияния на вегетативные ганглии, М-холинорецепторы миокарда и показатели гемодинамики. Даже при быстром (струйном) введении рокурония уровень гистамина повышается очень незначительно.
Особенности применения. Рокуроний вводят в дозе 600 мкг/кг, при необходимости длительного поддержания миорелаксирующего эффекта в дальнейшем прибегают к внутривенной инфузии со скоростью 5-10 мкг/кг/мин при неингаляционном наркозе и 5-6 мкг/кг/мин при ингаляционном.
НЭ: В целом, аналогичны эффектам пипекурония.
ФВ: раствор 1% во флаконах по 5 и 10 мл.
Показания к применению миорелаксантов антидеполяризующего действия:
1. Для расслабления мышц гортани и глотки при проведении интубации во время ИВЛ или ингаляционного наркоза. С этой целью используют быстро, но кратковременно действующие миорелаксанты (атракурий).
2. При проведении операций на органах грудной и брюшной полости назначение миорелаксантов позволяет добиться расслабления мышц при меньшей глубине наркоза (наркотические средства сами по себе способны создать миорелаксацию, но она возникает при уровне наркоза, близком к токсическому; если назначить миорелаксант, то доза наркотического средства может быть значительно уменьшена).
3. Купирование судорожного синдрома при столбняке, эпилептическом статусе, электросудорожной терапии.
Таблица 5. Сравнительная характеристика миорелаксантов
| Лекарство | Характер эффекта, мин | Сила | Метаболизм | Экскреция | |
| начало | длительность | ||||
| d-тубокурарин атракурий | 4-6 2-4 | 60-120 20-30 | 1,5 | нет реакция Hofmann | почки почки |
| пипекуроний рокуроний векуроний | 2-4 1-2 2-4 | 60-120 40-60 40-60 | 0,8 | печень нет печень | 60% почки 75-90% печень 75-90% печень |
| сукцинилхолин | 0,5-1 | 10-15 | ферментативный гидролиз | нет |
Таблица 6. Дозы и нежелательные эффекты миорелаксантов
| Лекарство | Доза, мг/кг† | Либерация гистамина | НН-холиноблокирующее действие | М-холиноблокирующее действие |
| d-тубокурарин атракурий | 0,2-0,4 0,3-0,6 | ÊÊÊ Ê | ÊÊ | Ê/ |
| пипекуроний рокуроний векуроний | 0,05-0,08 0,6-0,9 0,08-0,1 | Ê/ | Ê | |
| сукцинилхолин | 0,5-0,8 | ÊÊ | активация рецептора | активация рецептора |
† – парализующие дозы приведены для опиоидно/закисно/кислородной анестезии, для эфирно/галотаново/изофлурановой анестезии доза должна составлять ½-⅓ от указанной.