М,Н-холиномиметики прямого действия

Ацетилхолина хлорид (Acetylcholini chloridum) Эндогенный медиатор в холинергических синапсах.

Историческая справка. Синтезирован в 1867 г A. Baeyer. Впервые его применили в медицинской практике в 1939 г для проведения судорожной терапии при лечении психических заболеваний. Ранее для этой цели широко применяли лептазол, который часто провоцировал развитие переломов во время судорожного припадка. Было заявлено, что при использовании ацетилхолина риск переломов минимален, а эффективность терапии составляет 80%. Однако, энтузиазм к данному виду лечения быстро прошел, поскольку было установлено, что вызываемые ацетилхолином судороги связаны не с его влиянием на мозг, а с аноксией, вследствие паралича сердца. В 1944 г в журнале Archives of Neurology and Psychiatry группа врачей публикует описание клинического состояния, которое возникает после применения ацетилхолина: «… Через несколько секунд после введения ацетилхолина (как можно более быстрого, чтобы избежать его разрушения в крови) больной принимал положение с коленями, прижатыми к груди, согнутыми руками и наклоненной головой. У него начинался приступообразный сильный кашель, иногда с покраснением лица. Отмечалось затруднение при глотании, и были слышны звуки, сопровождавшие усиленную перистальтику. Дыхание было затрудненное и нерегулярное. Кашель прекращался как только больной ложился на спину.

Через 40 с после введения исчезал пульс и наступала кома. Зрачки расширялись, повышалась активность глубоких рефлексов. Через 45 с развивался опистотонус с коротким апноэ.

… Глубокие рефлексы подавлялись, наступала релаксация, больной оставался неподвижным, кожные покровы были холодными и влажными, серого цвета. Через 90 с покраснение лица свидетельствовало о появлении пульса. Увеличивалась частота дыхания, и приблизительно через 125 с восстанавливалось сознание. Иногда возникало непроизвольное мочеиспускание, но дефекации не было. После проведенного лечения больной предпочитал спокойно лежать в постели. Большинство больных были устойчивы к этому виду лечения».

МД: Ацетилхолин взаимодействует с М- и Н-типами холинорецепторов, активируя их. В дозах 0,1-0,5 мкг/кг стимулируются преимущественно М-холинорецепторы, активация Н-холинорецепторов проявляется только при использовании более высоких доз »2-5 мкг/кг.

ФК: Молекула ацетилхолина имеет заряд, поэтому ее абсорбция из места введения протекает крайне плохо. В тканях и плазме крови имеется псевдохолинэстераза, которая проводит гидролиз ацетилхолина одновременно с ацетилхолинэстеразой синапсов, поэтому время существования ацетилхолина в организме ограничивается 10-15 минутами. Такое непродолжительное сохранение эффекта не позволяет вводить ацетилхолин иным путем, чем инъекционный.

ФЭ: Благодаря тому, что ацетилхолин быстро разрушается, заметное влияние он успевает оказать лишь на структуры сердечно-сосудистой системы.

1. При введении малых доз с невысокой скоростью (20-50 мкг/мин) ацетилхолин оказывает влияние на внесинаптические М-холинорецепторы эндотелия сосудов данного региона. Активация этих рецепторов вызывает освобождение NO из эндотелия и генерализованную вазодилятацию с падением артериального давления.

Снижение артериального давления приводит к уменьшению стимуляции рефлексогенных зон дуги аорты и синокаротидной зоны волной крови. Возникает растормаживание сосудодвигательного центра и рефлекторная тахикардия.

2. При введении высоких доз ацетилхолина или при большой скорости инфузии (100 мкг/мин), часть лекарственного вещества успевает достигнуть миокарда и воздействует на его М₂-холинорецеторы. В итоге, за счет активации М-холинорецепторов эндотелия наблюдается гипотензивная реакция, а за счет воздействия на миокард – резкая брадикардия (снижение автоматизма и проводимости миокарда). Рефлекторная тахикардия при этом подавляется.

Н-холиномиметическое действие ацетилхолина не проявляется при его обычном введении. Но если его ввести лицам с блокированными М-холинорецепторами, то возникает тахикардия и повышение артериального давления. Это связано с тем, что ацетилхолин стимулирует Н-холинорецепторы симпатических ганглиев.

При местном введении ацетилхолина в конъюнктивальный мешок глаза развивается миоз, циклоспазм и снижение внутриглазного давления, которые связаны со стимуляцией М-холинорецеторов m. sphincter pupillae и m. ciliaris.

Применение. Практического применения ацетилхолин в медицинской практике в настоящее время не находит. Это связано с тем, что действие его чрезвычайно кратковременно, кроме того, при быстром внутривенном введении он может вызвать коллапс с остановкой сердца.

Ранее ацетилхолин пытались применять при лечении облитерирующих заболеваний сосудов нижних конечностей (состояния при которых уменьшается кровоток в сосудах). В настоящее время ацетилхолин применяют исключительно в экспериментальной фармакологии.

ФВ: порошок в ампулах по 100 мг.

Карбахолин (Carbachol, Miostat) Синтетическое карболиновое производное ацетилхолина. Отличается большой устойчивостью к действию холинэстеразы, поэтому гидролизуется крайне медленно. Карбахолин несколько в большей степени, по сравнению с ацетилхолином, воздействует на Н-холинорецепторы, чем на М-холинорецепторы. По механизму и характеру действия в целом напоминает ацетилхолин.

В связи с достаточно высоким риском развития коллапса и атриовентрикулярной блокады при парентеральном введении, в расчете на местное действие применяется редко.

Обычно его используют в офтальмологии для создания интраоперационного миоза при выполнении оперативных вмешательств на глазном яблоке. Карбахолин вводят в переднюю камеру глаза в дозе 0,75-1,5 мг. Миоз может сохраняться до 2 суток.

ФВ: порошок для приготовления глазных капель 0,75; 1,5; 2,25 и 3%.

Непрямые М,Н-холиномиметики (антихолинэстеразные средства)

Антихолинэстеразные средства обратимо или необратимо блокируют ацетилхолинэстеразу синапсов и псевдохолинэстеразу плазмы крови. Это вызывает накопление в синапсе ацетилхолина, приводит к усилению и пролонгированию его действия на М- и Н-холино­рецепторы.

Ацетилхолинэстераза обеспечивает гидролиз 600.000 молекул ацетилхолина в течение 1 минуты. Она имеет 2 активных центра:

· Анионный центр – его формируют карбоксильная группа глутаминовой кислоты, которая несет избыточный отрицательный заряд и триптофан (glu₂₀₂ и trp₂₈₆). Этот центр присоединяет катионную головку ацетилхолина и, путем ионной связи, обеспечивает правильную ориентацию молекулы.

· Эстеразный центр – формируется гидроксильной группой серина (ser₂₀₃), окруженной карбоксильным центром глутаминовой кислоты и имидазольным кольцом гистидина (glu₃₃₄ и his₄₄₇). Этот центр формирует ковалентную связь с ацетатной группировкой ацетилхолина, трансформируя тригональную молекулу медиатора в тетрагональный промежуточный продукт.

После образования тетрагонального комплекса с ацетилхолином, фермент отщепляет от него ацетильную группу и подвергается регенерации с освобождением остатка уксусной кислоты. Весь цикл регенерации занимает 150 мС.

Существует 3 принципиальных подхода к угнетению ферментативной активности холинэстеразы:

· Блокада анионного центра фермента. Лекарственные средства этой группы имеют легко ионизируемые оснóвные группы, которые способны устанавливать ионные связи с данным центром фермента. При этом эндогенный ацетилхолин не может занять правильную ориентацию относительного эстеразного центра фермента. Поскольку ионные связи с анионным центром весьма непрочные, то длительность блокады фермента крайне непродолжительная и неустойчивая. Как правило, лекарственные средства этой группы используются только с диагностическими целями (эдрофоний, фасцикулин).

· Блокада анионного и эстеразного центров фермента. Лекарственные средства этой группы являются производными карбаминовой кислоты и занимают оба центра фермента и подвергаются процедуре гидролиза. В ходе гидролиза ацетилхолинэстераза отщепляет от них остаток карбаминовой кислоты и возникает карбамоилированный фермент. В отличие от ацетилированного фермента, который восстанавливается за 150 мС карбамоилированной ацетилхолинэстеразе требуется на регенерацию от 15 до 30 мин (т.е. в 6.000-12.000 раз больше времени). Естественно, что такое выключение холинэстеразы сопровождается значительным скоплением ацетилхолина в синапсе. Лекарственные средства этой группы называют обратимыми ингибиторами холинэстеразы, подчеркивая тем самым, что активность фермента способна самопроизвольно восстанавливаться за счет постепенного гидролиза карбамаминовой группировки.

Схема 5. Фармакологические подходы к блокированию холинэстеразы. Вверху показан гидролиз ацетилхолина. Эдрофоний обратимо блокирует анионный центр фермента, образуя непрочную ионную связь. Производные карбаминовой кислоты (неостигмин) связывают оба центра фермента и карбамоилируют его эстеразный центр. В результате регенерация фермента замедляется в 6.000 раз. Фосфорорганические соединения фосфорилируют активный центр фермента, а затем вызывают его «постарение» за счет дополнительного гидролиза одной из алкильных групп. В итоге, блокада фермента становится необратимой.

· Блокада эстеразного центра фермента. Лекарственные средства этой группы относятся к классу фосфорорганических соединений. Они взаимодействуют с эстеразным центром фермента, подвергая его фосфорилированию. В отличие от нестойких карбаминовых ковалентных соединений, фосфорилированые формы фермента крайне устойчивы. Если алкильные заместители у фосфорилированного фермента представлены этильными или метильными радикалами, то дефосфорилирование фермента еще возможно, хотя и протекает крайне медленно (в течение нескольких часов или суток). Если заместители являются вторичными или третичными алкильными радикалами (см. схему 5), то модификация фермента происходит практически необратимо. Соединения этого класса называют необратимыми ингибиторами холинэстеразы. Этил- и метилзамещенные ФОС используют в медицинской практике, а также как инсектицидные средства. Соединения со вторичными и третичными алкильными группировками, которые имеют высокую токсичность используют как боевые отравляющие вещества нервно-паралитического действия (зарин, зоман, табун).

Физостигмина салицилат (Physostigmini salicylas, Eserini salicylas) Алкалоид калабарских (судилищных) бобов – плодов древовидного кустарника физостигмы ядовитой (Physostigma venenosum), произрастающего в Западной Африке. Аборигены использовали бобы для проведения «божьего суда». Если подозреваемый в преступлении выживал после употребления бобов в пищу, его считали невиновным. (Шаманы знали, что при нагревании ядовитый алкалоид разрушается и поэтому, проведя предварительное расследование, всегда могли обеспечить нужный исход испытания).

МД: Физостигмин имеет более высокое сродство к ацетилхолинэстеразе, чем к псевдохолинэстеразе. Блокирует анионный и эстеразный центры фермента. В процессе гидролиза физостигмина ацетилхолинэстераза карбамоилируется и остается в неактивном состоянии от 15 до 30 мин. Такая модификация фермента вызывает прекращение гидролиза ацетилхолина и, с каждым новым импульсом, в синаптическую щель выделяются все новые и новые порции медиатора. Действие ацетилхолина М- и Н-холинорецеторы усиливается и удлиняется. Действие физостигмина проявляется только в том случае если заблокировано от 60 до 90% фермента.

Кроме того, было показано, что физостигмин способен непосредственно активировать М-холинорецепторы, связываясь с их активным центром.

ФК: Физостигмин является третичным амином, т.е. он не имеет ионизированных групп и, поэтому, хорошо всасывается при любом пути введения. Физостигмин высоколипофилен и хорошо проникает в ЦНС, где вмешивается в холинергическую передачу.

ФЭ: Под влиянием физостигмина увеличивается концентрация ацетилхолина в синапсах ЦНС, М-холинергических синапсах внутренних органов, Н-холинергических синапсах вегетативных ганглиев и скелетных мышц. Однако, наибольшая активность физостигмина реализуется именно в М-холинергических синапсах внутренних органов.

] Центральные эффекты (влияние на передачу в синапсах ЦНС). Под влиянием физостигмина происходит общее повышение электрической активности мозга (ЭЭГ), улучшаются процессы памяти и обучения. Однако, субъективно у пациента возникает тревожное состояние.

] М-холиномиметическое действие. Связано с облегчением передачи в М-холинергических синапсах. Проявляется типичным симптомокомлексом:

· Глаз. Физостигмин вызывает сужение зрачка (миоз), который развивается через несколько минут после инстилляции в глаз и продолжается до 6-8 часов. Миоз выражен настолько, что зрачок может уменьшиться до размеров булавочной головки. За счет миоза открывается угол передней камеры глаза и улучшается отток водянистой влаги, в итоге, снижается внутриглазное давление. За счет накопления ацетилхолина в синапсах цилиарного тела возникает его сокращение и глаз устанавливается на точку ближнего видения (циклоспазм и лекарственная миопия).

· Железы. Под влиянием физостигмина усиливается действие ацетилхолина на М-холинорецепторы экзокринных желез и возрастает секреция слезных, носоглоточных, слюнных желез, увеличивается продукция желудочного сока и пота.

· Гладкие мышцы внутренних органов. Развивается сокращение гладких мышц бронхов, пищевода, желудка, кишечника, мочеточников.

] Н-холиномиметическое действие. Под влиянием физостигмина увеличивается концентрация ацетилхолина в области нейро-мышечных синапсов и действие избыточных количеств ацетилхолина Н_М-холинорецепторы приводит к увеличению силы мышечных сокращений, облегчает нервно-мышечную проводимость. В высоких концентрациях физостигмин настолько повышает уровень ацетилхолина, что могут развиться непроизвольные подергивания отдельных мышечных волокон (фасцикуляции), а в тяжелых случаях судороги.

Избыток ацетилхолина оказывает влияние и на Н_Н-холинорецепторы синокартодиной зоны, которые рефлекторно стимулируют нейроны дыхательного центра, поэтому у пациентов наблюдается учащение и углубление дыхания, вплоть до одышки.

Влияние физостигмина и других антихолинэстеразных средств на сердечно-сосудистую систему неоднозначно, и связано с тем, что происходит взаимодействие М-холиномиметического и Н-холиномиметического действия этих средств:

] За счет М-холиномиметического эффекта физостигмина усиливаются влияния блуждающего нерва на миокарда, развивается снижение ЧСС (отрицательный хронотропный эффект), понижается автоматизм, возбудимость и сократимость миокарда. Однако, эти эффекты выражены значительно менее ярко, чем при применении прямых М-холиномиметиков. Причина заключается в том, что одновременно под влиянием физостигмина повышается уровень ацетилхолина в синапсах симпатических нервов надпочечников и происходит увеличение секреции адреналина, который оказывает кардиостимулирующее действие.

] Влияние физостигмина на сосудистый тонус связано с тем, что он усиливает передачу в симпатических ганглиях сосудосуживающих нервов. Но при этом вазоконстрикторное действие симпатической иннервации частично нейтрализуется облегчением передачи по вазодилятаторным холинергическим нервам мышц, а также снижением ЧСС и СВ. Поэтому, в итоге, АД после введения непрямых М,Н-холиномиметиков практически не изменяется или незначительно повышается (тогда как прямые М,Н-холиномиметики вызывают его резкое падение, связанное с активацией внесинаптических М-холинорецепторов эндотелия и выбросом NO).

Применение и режимы дозирования:

1. В расчете на местное действие физостигмин применяют в виде инстилляций в конъюнктиву глаза для снижения внутриглазного давления при плановом лечении глаукомы. Глазные капли применяют 2-3 раза в день, а мазь закладывают в глаза 1-2 раза в день. При использовании физостигмина следует помнить о возможности того, что по носослезному каналу физостигмин способен проникнуть в полость носоглотки, где он может всосаться и оказать нежелательное системное действие. Поэтому, после введения физостигмина (или других антихолинэстеразых средств) следует на 1-2 минуты прижать внутренний угол глаза к стенке носа (при этом вход в носослезный канал перекрывается).

Иногда для удлинения эффекта физостигмин сочетают с прямым М-холиномиметиком пилокарпином (комбинированные капли, которые содержат 3-4% пилокарпина и 0,1-0,25% физостигмина).

2. Лечение отравления М-холиноблокаторами. Физостигмин считают средством выбора при отравлении М-холиноблокаторами, поскольку он позволяет устранить как их периферическое влияние, так и воздействие на ЦНС. Считается, что применение физостигмина абсолютно показано, если у пациента имеются симптомы поражения ЦНС, гипертермия или повышение ЧСС более 120 ударов в минуту. Физостигмин вводят по 0,5-2 мг внутривенно каждые 2 часа до появления миоза и снижения ЧСС до 90 ударов в минуту.

3. Реабилитация пациентов с параличами и парезами (т.е. нарушениями двигательной функции, вызванными поражением моторных зон ЦНС при инсультах, полиомиелите, энцефалите). Для коррекции данной патологии, в настоящее время, физостигмин применяют крайне редко.

4. Лечение болезни Альцгеймера (пресинильной деменции). Болезнь Альцгеймера – прогрессирующая и необратимая потеря памяти и интеллекта, связанная с поражением подкорковых холинергических структур (substantia innominata – ядро Мейнерта). Заболевание чаще встречается в пожилом возрасте (среди лиц старше 80 лет его распространение достигает 20%). Наиболее сильно у пациента страдает кратковременная память (память на недавние события) и автоматические навыки. Физостигмин позволяет улучшить интеллект и память у данной категории больных, но не предотвращает процесса дегенерации нейронов и прогрессирования заболевания.

НЭ:

· Чрезмерный циклоспазм может вызвать ощущение боли в глазах и надбровной области.

· Нарушение остроты зрения – лекарственная миопия.

· Возможно развитие бронхоспазма, спастических болей в животе, вызванных сокращением гладких мышц внутренних органов, а также других проявлений чрезмерного М-холиностимулирующего действия.

· У пациентов с AV-блокадой возможно развитие полного поперечного блока.

· При чрезмерной стимуляции ацетилхолином Н-холинорецепторов возникают мышечные подергивания и судороги, которые сменяются параличом (т.к. избыток ацетилхолина приводит к длительному открытию Na⁺-каналов мембраны и стойкой деполяризации клетки, в результате чего ее возбудимость понижается).

ФВ: порошок, глазные капли 0,25-1% и мазь 0,2-2% (экстемпоральные), раствор 0,1% в ампулах по 1 мл. Растворы физостигмина должны храниться в герметичной упаковке. При хранении водные растворы подвергаются спонтанной деградации с образованием продуктов распада, имеющих розовую окраску и оказывающих раздражающее действие. Для защиты от деградации рН раствора поддерживают в пределах 4,0-5,0 и вводят консервант – метабисульфат натрия.

Галантамина гидробромид (Galanthamini hydrobromidum, Nivalin) Алкалоид клубней подснежника Galanthus nivalis, произрастающего на террритории Болгарии. Попытки разработать технологию искусственного синтеза галантамина долгое время были безуспешными. В 1965 г в Японии была создана методика получения галантамина, которая включала 21 стадию синтеза и, поэтому, искусственное лекарство было чрезвычайно дорогостоящим. В 1954 г было обнаружено, что галантамин содержится также в клубнях других представителей семейства амарилисовых – подснежника Воронова (Galanthus Voronovi A. Los). Варварское уничтожение растений в процессе сбора клубней привело к тому, что они оказались на грани уничтожения и практически не встречаются в дикой природе.

В настоящее время галантамин редко используют в медицинской практике, что связано с его высокой стоимостью и наличием на рынке более дешевых лекарственных средств.

По механизму действия и фармакологическим свойствам, в целом, близок к физостигмину, но оказывает слабое стимулирующее действие не на М-, а на Н-холинорецепторы.

Отличается от физостигмина особенностями применения:

· Галантамин не используется в глазной практике для снижения внутриглазного давления, т.к. он оказывает раздражающее действие и вызывает отек конъюнктивы при введении в глаза.

· Галантамин используют, в основном, для лечения параличей и парезов, вызванных перенесенными инсультами, полиомиелитами, энцефалитами. Обычно с этими целями его вводят подкожно по 1 мл 1-3 раза в день.

· Галантамин применяют в послеоперационном периоде для улучшения нервно-мышечной проводимости и восстановления сокращения мышц после применения антидеполяризующих миорелаксантов (в данном случае рассчитывают на Н-холиномиметический эффект). Галантамин применяют также для лечения паралитической формы кишечной непроходимости и задержки мочи, вызванной введением М-холиноблокаторов и травмой нервных сплетений брюшной полости (в данном случае рассчитывают на М-холиномиметический эффект). Галантамин вводят подкожно по 5-10 мг 1 или 2 раза с интервалом в 2-3 часа.

НЭ: Аналогичны эффектам физостигмина.

ФВ: раствор 0,1; 0,25; 0,5 и 1% в ампулах по 1 мл.

Неостигмин (Neostigmin, Proserin) Неостигмин был создан в процессе разработки технологии синтеза физостигмина и представляет собой упрощенный фрагмент молекулы физостигмина.

Механизм действия неостигмина аналогичен физостигмину – он связывается с активным центром холинэстеразы и блокирует фермент. Поскольку освобождение фермента от карбаминовой группы происходит крайне медленно, холинэстераза прекращает гидролиз ацетилхолина и его действие на холинорецепторы усиливается и удлиняется.

Было обнаружено, что неостигмин способен связываться с активным центром и непосредственно активировать Н-холинорецепторы, но в отличие от физостигмина – на М-холинорецепторы непосредственно не влияет.

ФК: Неостигмин является четвертичным четвертичным аммониевым соединением, т.е. содержит положительно заряженный атом азота, поэтому он плохо проникает через биологические мембраны. Дозы неостигмина для перорального введения в 10 раз превышают дозы при его парентеральном применении (эффект, который развивается после приема внутрь 30 мг неостигмина эквивалентен эффекту 3 мг лекарства, введенного внутримышечно).

Благодаря наличию заряда неостигмин практически не проникает через ГЭБ, поэтому при его применении не возникает центральных эффектов и его не имеет смысла применять при болезни Альцгеймера или лечении последствий ишемических инсультов (параличей и парезов центрального типа). Если неостигмин применяют для лечения отравления М-холиноблокаторами, то он устраняет только периферические симптомы и не влияет на психопатологическую симптоматику отравления.

Период полуэлиминации неостигмина составляет всего 2 часа.

ФЭ: Для неостигмина (и для всех других антихолинэстеразных средств, содержащих четвертичный атом азота) характерно более выраженное воздействие на холинергические синапсы скелетных мышц (где располагаются Н_М-холинорецепторы), чем на холинергические синапсы внутренних органов (где располагаются М-холинорецепторы).

При введении неостигмина в организм возникают типичные М- и Н-холиномиметические эффекты, которые уже упоминались выше. Действие неостигмина развивается при пероральном введении через 30-40 мин и сохраняется в течение 2-4 часов.

Применение и режимы дозирования. Неостигмин применяют, в основном, в расчете на резорбтивное действие. Местно (в офтальмологии) его не применяют, т.к., будучи полярным, он весьма плохо проникает через роговицу глаза к внутриглазным структурам.

1. Для лечения послеоперационной паралитической непроходимости кишечника, атонии мочевого пузыря прибегают к подкожному или внутримышечному введению 0,5-1 мг неостигмина 1 или 2 раза с интервалом в 2 часа.

2. Для прекращения действия недеполяризующих миорелаксантов после окончания операции. Недеполяризующие миорелаксанты – это лекарственные средства, которые блокируют Н_М-холинорецепторы скелетных мышц и вызывают их временный паралич. Неостигмин блокирует ацетилхолинэстеразу и в области синапсов накапливается ацетилхолин. Если его концентрация окажется достаточно высокой, он способен вытеснить миорелаксант из связи с рецептором и восстановить проводимость. Назначают неостигмин обычно внутривенно в дозе 0,5-1 мг. Для того, чтобы избежать действия ацетилхолина на М-холинорецепторы внутренних органов совместно с неостигмином вводит 0,5-1 мг атропина, который блокирует М-холинорецепторы и, нежелательное в данном случае, М-холиномиметическое действие неостигмина не развивается.

3. Лечение миастении. Миастения – наследственное аутоиммунное заболевание, при котором развивается слабость скелетных мышц. Заболевание встречается с частотой 1:18.000-20.000 (женщины страдают в 1,5 раза чаще мужчин).

Полагают, что в основе заболевания лежит синтез дефектного белка мышечных элементов вилочковой железы (тимуса). Результатом этого является образование в тимусе сенсибилизированных лимфоцитов, которые вырабатывают антитела к Н-холинорецепторам мышц (симптом встречается у 90% пациентов). Циркулирующие в крови антитела связываются с Н-холинорецепторами синапсаов скелетных мышц и экранируют их от действия медиатора – ацетилхолина. Кроме того, антитела после связывания с рецепторами активируют систему комплимента, которая вызывает разрушение рецепторов, и их число на постсинаптической мембране резко сокращается. У части пациентов обнаруживается также аномально высокая активность ацетилхолинэстеразы в синапсах.

Заболевание проявляется нарастающей слабостью мышц головы, шеи, конечностей (пациенту трудно ходить, писать, он не способен открыть глаза, удерживать голову в вертикальном положении, нарушается речь, жевание, глотание). Симптомы миастении нарастают днем – в период мышечной активности (такие пациенты не способны выполнять даже минимальную работу, они ощущают непрекращающуюся усталость, утомление). В ночное время симптомы ослабевают.

Резкое внезапное обострение симптомов миастении, сопровождающееся нарушением сократительной активности всех групп мышц (в том числе и дыхательных, с расстройством спонтанного дыхания) называют миастеническим кризом.

Неостигмин блокирует ацетилхолинэстеразу и концентрация ацетилхолина в нейро-мышечных синапсах возрастает, при этом высокие концентрации медиатора способны вытеснить антитела из связи с рецептором и временно восстановить проводимость. Неостигмин назначают внутрь, лечение начинают с дозы 7,5-15 мг 4 раза в день. Постепенно дозу повышают до 120 мг/сут разделенных на равные количества, которые принимают 5-6 раз в день. Особенно важным является вечерний прием лекарства.

При лечении миастении не следует стремиться восстановить полностью мышечную силу, т.к. при этом резко возрастает нежелательное М-холиномиметическое действие лекарства. Обычно удается добиться восстановления максимальной мышечной силы до 80% от нормального уровня. Для уменьшения нежелательных мускариноподобных эффектов пациенту иногда назначают одновременный прием 0,25-0,5 мг/сут атропина (М-холиноблокатор).

При миастеническом кризе прибегают к внутривенному введению неостигмина, пациента переводят на ИВЛ, выполняют плазмаферез (очищают плазму от циркулирующих антител). Следует помнить, что чрезмерно высокие дозы неостигмина могут привести к развитию холинергического криза (см. ниже).

4. Лечение отравления при укусе кобры. Яд кобры содержит курареподобные вещества, которые способны вызвать нарушение проведения импульсов в нейро-мышечных синапсах и смерть вследствие паралича дыхания. Основой лечения отравления является введение специфической противозмеиной сыворотки. Однако, если это выполнить невозможно, то введение комбинации неостигмина (1-2 мг) совместно с 0,5 мг атропина позволяет предотвратить нарушение нейро-мышечной проводимости и сохранить пациенту спонтанное дыхание.

Таблица 1. Сравнительная характеристика физостигмина и неостигмина.

Параметр	Физостигмин	Неостигмин
Происхождение Химическая структура   Абсорбция в ЖКТ Влияние на ЦНС Абсорбция в ткани глаза Прямое действие на ХР Наибольшее влияние Основное применение   Длительность действия	Алкалоид Physostigma venenosum Третичный амин   Хорошая Оказывает Хорошая М-холинорецепторы На автономные синапсы Лечение глаукомы, болезни Альцгеймера 4-6 часов	Синтетическая молекула Четвертичное аммониевое соединение Плохая Не оказывает Плохая Н-холинорецепторы На синапсы скелетных мышц Лечение миастении   3-4 часа

НЭ: Нежелательное действие неостигмина обусловлено его чрезмерным влиянием на холинергические синапсы внутренних органов, которые содержат М-холинорецепторы и характеризуется типичным мускариноподобным симптомокомплексом, описанным выше.

При передозировке неостигмина у пациента с миастенией возможно развитие холинергического криза. Холинергический криз характеризуется внезапным усугублением симптоматики миастении, несмотря на проводимое лечение, и внешне весьма напоминает миастенический криз: внезапная глубокая слабость всех мышц, нарушение дыхания. Причина криза заключается в том, что возникает глубокая блокада ацетилхолинэстеразы и концентрация ацетилхолина возрастает чрезмерно высоко. При этом ацетилхолин связывается с Н-холинорецепторами мышц и вызывает их деполяризацию и сокращение. Однако, разрушения медиатора не происходит и рецепторы остаются длительно активированными, сохраняя деполяризацию мышц. Деполяризованная мышца постепенно расслабляется и теряет чувствительность к последующим стимулам.

Как уже отмечалось, холинергический криз весьма похож на миастенический, но его лечение путем инъекций неостигмина не только не улучшает состояния пациента, но и может оказаться трагичным. Поэтому требуется своевременно распознать холинергический криз и снизить дозу неостигмина. В дифференциальной диагностике могут помочь следующие симптомы:

· При холинергическом кризе у пациента спутано сознание, тогда как миастенический криз протекает при ясном сознании.

· Развитию криза предшествует период кратковременного судорожного подергивания мышц.

· У пациента имеются мускариномиметические симптомы (миоз, саливация, потливость, спастические боли в животе) – данные симптомы присутствуют только в том случае, если пациент не получает М-холиноблокаторов.

ФВ: таблетки по 15 мг, раствор 0,05% в ампулах по 1 мл.

Амбенония хлорид (Ambenonium chloride, Oxazyl) Молекула амбенония содержит 2 заряженных атома азота (бис-четвертичное аммонийное соединение). По механизму действия и фармакологическим эффектам он аналогичен неостигмину. Отличается от него значительно более высокой активностью и длительностью действия (эффект сохраняется 6-8 часов).

Применяют в основном для лечения миастении. Суточную дозу в 25-40 мг распределяют на 3-4 приема (это весьма удобно для пациента и не ограничивает время его сна 4 часами, как при назначении неостигмина).

НЭ: Аналогичны эффектам неостигмина.

ФВ: таблетки по 5 и 10 мг.

Дистигмина бромид (Distigmine bromide, Ubretid) Подобно амбенонию является бис-четвертичным аммонийным соединением. По характеру действия и фармакологическим эффектам аналогичен неостигмину. Особенностями лекарства являются крайне высокая активность, медленное развитие эффекта и длительное сохранение его действия.

После введения внутрь эффект развивается через 1-1,5 ч и сохраняется до 20-24 часов.

Показания для применения и режимы дозирования:

· Лечение послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря. Вводят внутримышечно по 0,5 мг через 36-48 часов после операции (обычно инъекцию выполняют утром следующего дня). При необходимости введение повторяют через 1-3 дня.

· Лечение миастении. Обычно используют внутримышечное введение в дозе 0,5-0,75 мг или пероральный прием по 5-10 мг каждые 2 дня.

НЭ: Для дистигмина характерны те же нежелательные эффекты, что и для других ингибиторов холинэстеразы.

ФВ: таблетки по 5 мг, растворы 0,05 и 0,1% в ампулах по 1 мл.

Ривастигмин (Rivastigmine, Exelon) МД: Является липофильным антихолинэстеразным средством, отличающимся высоким сродством к ацетилхолинэстеразе мозговой ткани. Он в 10 раз избирательнее блокирует фермент гипокампа, чем холинэстеразу периферических тканей (миокарда, скелетных мышц). Длительность блокады холинэстеразы составляет не менее 9 часов.

ФК: Является высоколипофильным веществом, поэтому быстро абсорбируется после перорального введения и легко проникает через ГЭБ. Биодоступность составляет »36%, однако, она увеличивается на ⅓ при приеме совместно с пищей (хотя величина С_max при этом понижается).

ФЭ: Избирательная блокада холинергических синапсов в ЦНС, особенно в гипокампе, улучшает проведение импульсов и когнитивные процессы, повышает социальную адаптацию пациента.

Полагают, что под влиянием ривастигмина уменьшается синтез b-амилоида – патогенного белка, который вызывает гибель нейронов у пациентов с болезнью Альцгеймера.

Показания к применению: Лечение слабой и умеренно выраженной деменции при болезни Альцгеймера. Начальная доза 1,5 мг 2 раза в день. Каждые 2 недели дозу повышают на 1,5-3,0 мг/сут до оптимальной, но не более 12 мг/сут.

НЭ: связаны с периферическим усилением передачи в холинергических синапсах внутренних органов и проявляются типичным мускариномиметическим синдромом. Однако, частота развития этих симптомов составляет всего 15-20% и в большинстве случаев не требует специальной коррекции.

ФВ: капсулы по 0,5; 1; 1,5; 3; 4,5 и 6 мг, раствор 0,2% (2 мг/мл) во флаконах по 120 мл для приема внутрь.

Армин (Arminum) Является ФОС. МД: Необратимо блокирует холинэстеразу. Как и все другие ФОС имеет большее сродство к псевдохолинэстеразе, а не к ацетилхолинэстеразе. При взаимодействии с эстеразным центром фермента армин фосфорилирует его, образуя ковалентную связь с гидроксогруппой серина активного циентра. Восстановление фосфорилированного фермента протекает крайне медленно. Инактивированный фермент может подвергнуться процессу «старения» - при этом фосфорный эфир спонтанно отщепляет одну из своих алкильных группировок и образует дополнительную связь с гистидиновым кольцом активного центра. Восстановление постаревшего фермента практически невозможно.

Возобновление гидролиза ацетилхолина происходит только после того, как закончится синтез новых молекул холинэстеразы (этот процесс требует 18-20 часов).

ФЭ: Оказывает такое же действие, как и другие антихолинэстеразные средства. Однако, его эффект настолько мощный и продолжительный, а разница между терапевтической и токсической дозами настолько мала, что его используют исключительно в расчете на местное действие в офтальмологической практике.

Применение: Армин ранее применяли для лечения глаукомы. При этом его закапывали в глаза по 1-2 капли 1 раз в день. Для того, чтобы избежать системной абсорбции лекарства через носослезный канал и носоглотку, сразу после введения капель внутренний угол глаза необходимо было прижать к стенке носа на 1-2 минуты.

НЭ:

1. Чрезмерное сокращение мышц радужки и цилиарного тела могло вызвать появле