М-холиномиметические средства

Пилокарпина гидрохлорид (Pilocarpini hydrochloride, Pilocar) Алкалоид, который содержится в листьях южноамериканских кустарников рода Pilocarpus (Pilocarpus pennatiofolius Jaborandi и Pilocarpus microphyllus). В настоящее время разработан метод искусственного синтеза пилокарпина.

МД: Пилокарпин проникает в холинергические синапсы и связывается с М-холинорецепторами, вызывая их активацию.

Необходимым условием для активации М-холинорецепторов является наличие у молекулы катионной головки и эфирной связи, которые находятся на расстоянии 0,3 нм друг от друга (т.е. разделены 2 углеродными атомами). Роль катионной головки пилокарпина выполняет азот имидазольного кольца, а в качестве эфирной связи выступает часть фуранонового кольца. Эти части молекулы пилокарпина разделяет 5 атомов углерода, однако, за счет вращения молекулы вокруг метиленового мостика происходит сближение этих группировок на расстояние »0,3 нм.

Пилокарпин может активировать как постсинаптические, так и пресинаптические М-холинорецепторы. При активации постсинаптических рецепторов пилокарпин вызывает развитие эффектов, характерных для активации парасимпатических нервов. Воздействуя на пресинаптические М-холинорецепторы пилокарпин вызывает усиление секреции ацетилхолина в сегетативных ганглиях и может оказать некоторое ганглиостимулирующее действие на парасимпатический и симпатический отделы вегетативной нервной системы.

ФК: Пилокарпин является третичным амином, при этом его катионный центр является ароматической частью имидазольной системы, поэтому протонируется плохо. Такая особенность строения позволяет пилокарпину хорошо всасываться и проникать через гистогематические барьеры (в том числе и в ЦНС, оказывая на нее возбуждающее действие). Развитие центральных нежелательных эффектов пилокарпина ограничивает его системное применение и чаще лекарство используют в расчете на местное действие.

ФЭ: Фармакологические эффекты в целом связаны со стимуляцией парасимпатического отдела ВНС.

Схема 1. Влияние холиномиметических средств на глаз.

Слева показано гистологическое строение переднего отдела глаза. Sclera – склера, Ciliary body longitudinal muscle – продольная мышца цилиарного тела, Ciliary body processes – отростки цилиарного тела, Ciliary body face – поверхность цилиарного тела, Scleral spur – склеральный угол, Trabecular meshwork – трабекулярная сеть, Iris – радужка, Lens – хрусталик, Pupil – зрачок, Anterior chamber – передняя камера, Cornea – роговица.

Справа показано действие холиномиметиков на глаз. 1 – роговица, 2 – радужка, 3 – цилиарное тело, 4 – хрусталик, 5 – циннова связка, 6 – угол передней камеры и лимфатические щели фонтанновых пространств, 7 – шлеммов канал и круговая вена глаза, 8 – эписклеральные вены, 9 – m. dilatator pupillae, 10 – m. sphincter pupillae, А – трабекулярный путь оттока влаги, В – увеасклеральный путь оттока влаги. Под влиянием М-холиномиметиков происходит сужение зрачка (миоз), увеличивается отток внутриглазной жидкости, развивается спазм аккомодации.

1. Влияние на глаз.

Сосудистая оболочка глаза в переднем отделе содержит 2 мышечных образования – радужку и цилиарное тело. Радужка представляет собой свободный передний край сосудистой оболочки, который ограничивает отверстие – зрачок, через который лучи света проникают к сетчатке. В толще радужки располагаются 2 мышцы – мышца, расширяющая зрачок (m. dilatator pupillae, волокна которой идут в радиальном направлении) и мышца, суживающая зрачок (m. sphincter pupillae, волокна которой идут циркулярно). Иннервация этих мышц осуществляется вегетативными веточками глазодвигательного нерва (III пара черепных нервов). Дилятатор зрачка получает симпатическую иннервацию и имеет a₁-адренорецепторы, а сфинктер зрачка получает иннервацию парасимпатическими волокнами нерва и имеет М₃-холинорецепторы. Дилятатор и сфинктер зрачка регулируют его диаметр и обеспечивают адаптацию глаза к различному уровню освещения.

Цилиарное тело (corpus ciliaris) – мышца, которая располагается позади радужной оболочки и формирует циркулярную площадку для прикрепления хрусталика глаза. К цилиарному телу крепится т.н. циннова связка. Волокна этой связки вплетаются в капсулу хрусталика и фиксируют его в вертикальной плоскости. За счет сокращения и расслабления цилиарного тела происходит изменение кривизны хрусталика и глаз адаптируется к четкому видению предметов, которые находятся на различном удалении. Гладкомышечные клетки цилиарного тела иннервируются парасимпатическими веточками глазодвигательного нерва и несут М₃-холинорецепторы.

Радужка и цилиарное тело с хрусталиком делят пространство глаза на 2 камеры – переднюю и заднюю. Эти камеры принимают участие в циркуляции внутриглазной жидкости. Задняя камера – это щелевидное пространство между радужкой и хрусталиком. Именно в эту камеру происходит секреция эпителием цилиарного тела водянистой влаги (жидкости, которая поддерживает внутриглазное давление). Далее водянистая влага через зрачок изливается в переднюю камеру (пространство между роговицей и радужкой). В передней камере находятся пути оттока внутриглазной жидкости:

· 90% жидкости оттекает по трабекулярному пути – в углу передней камеры (т.е. в том месте где встречается роговица и радужка) лежит особая сеть трабекул, которая формирует лимфатические щели – фонтанновы пространства. По этим щелям внутриглазная жидкости поступает в шлеммов канал, а затем по нему в циркулярную вену глаза, которая лежит в основании роговицы.

· 10% жидкости оттекает по увеасклеральному пути. Вначале жидкость поступает к основанию цилиарного тела, а затем, через супрахориоидальные сосуды в эписклеральные вены (вены, находящиеся на поверхности склеры).

Пилокарпин вызывает следующие изменения:

] суживает зрачок глаза (миоз, от греческого meiosis – уменьшение). Это связано с тем, что он активирует М-холинорецепторы m. sphincter pupillae, которая при этом сокращается.

] вызывает спазм аккомодации (циклоспазм). Это связано с тем, что он активирует М-холинорецепторы цилиарного тела и вызывает его сокращение. При этом высота цилиарного тела увеличивается и оно перестает натягивать циннову связку. Натяжение волокон связки ослабевает и капсула хрусталика благодаря элластичным свойствам сокращается, делая хрусталик более выпуклым. Глаз устанавливается на точку ближнего видения. Одновременно возникает макропсия – предметы кажутся нечеткими и увеличенными в размере.

] снижение внутриглазного давления. Под влиянием пилокарпина происходит сужение зрачка и радужная оболочка вытягивается и утончается. Корень радужки при этом отходит от роговицы и открывает угол передней камеры глаза. Возникает расширение просвета лимфатических щелей и отток внутриглазной жидкости через фонтановы пространства в шлеммов канал и вены глаза облегчается. Такое преобладание оттока жидкости над ее продукцией приводит к падению внутриглазного давления.

Миотическое действие пилокарпина сохраняется от 3 до 24 часов, а спазм аккомодации исчезает уже через 2 часа.

2. Влияние на бронхи. Пилокарпин активирует М₃-холинорецепторы гладких мышц бронхов при этом сигнал через G_q-белок передается на фосфолипазу С, которая гидролизует PIP₂ до инозитол трифосфата и диацилглицерола. Оба этих медиатора способствуют повышению внутриклеточной концентрации ионов кальция (IP₃ вызывает выделение кальция из внутриклеточного депо, а DAG – открывает кальциевые каналы в мембране клетки). Ионы кальция активируют особый белок кальмодулин, который дефосфорилирует миозинкиназу и переводит ее в активную форму. Миозинкиназа фосфорилирует легкие цепи миозина и запускает сокращение гладкомышечной клетки.

Таким образом, под влиянием пилокарпина происходит сокращение гладких мышц бронхов. За счет активации М₃-холинорецепторов бронхиальных желез пилокарпин увеличивает секрецию слизи по такому же пути.

3. Желудочно-кишечный тракт. Пилокарпин активирует М₃-холинорецепторы гладких мышц и желез ЖКТ, вызывая эффекты, подобные тем, которые развиваются в дыхательных путях: усиливается моторика ЖКТ, раскрываются сфинктеры, повышается секреция слюны и желудочного сока.

К действию пилокарпина, равно как и других холинергических средств, более чувствительны верхние отделы ЖКТ. Это связано с тем, что функция пищевода и желудка находится под достаточно мощным контролем парасимпатической нервной системы (V, IX, X пары черепных нервов). Нижние же отделы ЖКТ, напротив, в большей степени находятся под контролем гормонов энтерохромаффинной системы или метасимпатического отдела нервной системы.

4. Мочеполовая система. Пилокарпин вызывает сокращение детрузора мочевого пузыря (мышцы, изгоняющей мочу), одновременно раскрывая его сфинктеры. Поэтому пилокарпин способствует отделению мочи при атонии мочевого пузыря.

5. Влияние на сердечно-сосудистую систему. Воздействие на миокард связано с влиянием на М₂-холинорецепторы:

] М₂-холинорецепторы передают сигнал на G_i-белки, при этом их a-субъединица нарушает работу аденилатциклазы и в клетке ослабевает синтез цАМФ. цАМФ необходим для поступления ионов Са²⁺ в миокард – он фосфорилирует кальциевые каналы и поддерживает их в рабочем состоянии. В результате снижения концентрации кальция сила сердечных сокращений падает.

] bg-субъединицы G-белка активируют каналы для ионов К⁺ в клетках проводящей системы. Ионы калия покидают через канал клетку и вызывают при этом гиперполяризацию ее мембраны. В результате возбудимость клеток понижается и проведение импульсов замедляется.

] Под влиянием bg-субъединиц G-белка происходит инактивация Са²⁺-каналов L-типа – эти каналы обеспечивают поступление ионов кальция в клетку во время диастолы и процесс развития медленной диастолической деполяризации (МДД). Нарушение процесса МДД приводит к понижению автоматизма и снижению частоты генерации импульсов в клетках сино-атриального узла.

Таким образом, под влиянием пилокарпина уменьшается автоматизм, возбудимость и проводимость в миокарде, падает ЧСС. Сила сокращений сердца также снижается, однако, в связи с тем, что в желудочках сердца число М-холинорецепторов невелико, в большей степени падает сила сокращений миокарда предсердий.

Схема 2. Влияние пилокарпина на тонус сосудов. Пилокарпин стимулирует эндотелиальные М3-холинорецепторы, которые обеспечивают секрецию NO и расширение сосудов. Кроме того, он активирует выброс ацетилхолина в вегетативных ганглиях сосудосуживающих симпатических нервов (через М1-холинорецепторы).

Влияние пилокарпина на сосуды носит 2-фазный характер. Вначале он вызывает кратковременное снижение АД, связанное с тем, что он стимулируются М-холинорецепторы эндотелия сосудов и происходит выброс NO (эндотелийзависимого сосудорасширяющего фактора). Затем развивается гипертензивная реакция и АД повышается. Это связано с тем, что пилокарпин действует на пресинаптические М₁-холинорецепторы, вызывая, тем самым, выделение ацетилхолина в синапс и активирует симпатические нервы, которые вызывают вазоконстрикторную реакцию.

Такое сосудистое действие пилокарпина является уникальным и не характерно для других холиномиметических средств.

6. Влияние на смешанные секреторные железы. Пилокарпин стимулирует секрецию потовых, слезных и носоглоточных желез. Чувствительность потовых желез к пилокарпину настолько высока, что подкожное введение 10 мг пилокарпина может вызвать у человека отделение от 2 до 3 литров пота.

Применение и режимы дозирования:

1. Лечение глаукомы. Глаукома – это группа заболеваний, которая характеризуется прогрессирующим поражением зрительного нерва вследствие повышения внутриглазного давления (ВГД). В норме величина ВГД составляет от 18 до 20 мм рт. ст. и зависит от балланса между процессом продукции водянистой влаги и ее оттоком.

Различают 2 формы глаукомы:

· Открытоугольная глаукома – это хроническое заболевание, при котором угол передней камеры глаза, через который происходит отток жидкости, остается открытым, но лимфатические щели фонтанновых пространств постепенно зарастают и ВГД медленно повышается. Основным способм лечения этой формы глаукомы является снижение продукции внутриглазной жидкости, активация альтернативных путей оттока жидкости (увеасклерального).

· Закрытоугольная глаукома – это заболевание, которое возникает у лиц с узкой передней камерой глаза и ее мелким углом. Если у таких лиц происходит длительное расширение зрачка и радужка утолщается, то угол передней камеры может полностью закрыться и отток жидкости внезапно прекращается. ВГД скачкообразно повышается до 40-60 мм рт. ст, развивается острый приступ глаукомы (мучительные боли в глазу, которые иррадиируют в череп на стороне поражения, нарушение зрения, рвота). При отсутствии помощи у таких пациентов может наступить слепота, вследствие отслойки сетчатки. Основным способом лечения данного вида глаукомы является улучшение оттока внутриглазной жидкости через переднюю камеру и последующая хирургическая коррекция размера камеры.

Пилокарпин применяют как для купирования острого приступа закрытоугольной глаукомы, так и для последующей профилактики повторных приступов:

] Для купирования острого приступа глаукомы пилокарпин используют в виде 1-2% капель, закапывая в больной глаз по 1-2 капли каждые 10-15 мин в течение 1 часа, затем каждые 30 мин в течение 2-3 часов и в последующем каждый час еще в течение 6 часов. После купирования приступа переходят на поддерживающую терапию.

] Поддерживающая терапия при профилактике приступов закрытоугольной глаукоме и плановом лечении открытоугольной глаукомы. Используют закапывание 1-4% раствора 2-4 раза в сутки или формы продленного действия – полимерные пленки, мазь пилокарпина, которые закладывают за нижнее веко 1-2 раза в сутки.

Пленки пилокарпина представляют собой водорастворимый полимер, который окрашен брилиантовой зеленью и содержит иммобилизированный пилокарпин. Пленку глазным пинцетом помещают за нижнее веко и на 30-60 сек фиксируют глаза закрытыми неподвижно. Пленка при этом набухает и переходит в элластичное состояние, прикрепляясь к слизистой конъюнктивы. Постепенно пленка деградирует и выделяет пилокарпин.

После однократного применения пилокарпина эффект развивается через 30-40 мин и сохраняется 4-8 часов. Снижение давления при этом составляет 25-26% от первоначального уровня.

2. Крайне редко используют системное введение пилокарпина для лечения ксеростомии (сухости слизистых оболочек рта и носоглотки) при синдроме Шегрена (ревматическое заболевание, при котором поражаются экзокринные железы и нарушается секреция слюны, слезной жидкости, носовой слизи). Применяют пилокарпин внутрь по 5 мг 3 раза в день (курс лечения 1-2 месяца).

ФВ: порошок, глазные капли 1, 2, 3 и 4% во флаконах по 5 и 10 мл; глазная мазь 1 и 2% в тубах по 3,0; пленки глазные по 0,00002 и 0,00004; таблетки по 0,005.

Ацеклидин (Aceclidine) Является синтетическим веществом из группы хинуклидина. Механизм действия ацеклидина на организм аналогичен действию пилокарпина. Однако, хинуклидиновый атом азота ионизируется более легко, чем азот пилокарпина, поэтому ацеклидин хуже проникает через ГЭБ и является менее токсичным.

В отличие от пилокарпина ацеклидин оказывает несколько меньшее воздействие на ткани желез и более выражено влияет на гладкие мышцы внутренних органов.

Применение и режимы дозирования. Для лечения глаукомы ацеклидин используют редко, т.к. его инстилляции вызывают раздражение конъюнктивы и боли в глазном яблоке. Глазные капли закапывают 3-6 раз в день, мазь закладывают 1-2 раза в день.

Значительно чаще ацеклидин применяют в расчете на системное действие при послеоперационной атонии желудка, кишечника, мочевого пузыря. Иногда, при полостных операциях, механические манипуляции с содержимым брюшной полости приводят к микротравмам нервных сплетений, и, в послеоперационном периоде, тонус и моторика органов брюшной полости резко понижается. Введение ацеклидина позволяет восстановить работу гладких мышц. Обычно ацеклидин вводят подкожно по 2-4 мг (при необходимости инъекцию можно повторить через 20-30 мин).

ФВ: глазные капли 2, 3 и 5% (экстемпоральные), мазь 3 и 5%, раствор 0,2% в ампулах по 1 мл.

Нежелательные эффекты при использовании М-холиномиметиков. Как правило они являются продолжением фармакологических эффектов и возникают при чрезмерной стимуляции М-холинорецепторов:

· Эффекты, связанные с местным воздействием М-холиномиметиков на глаз. Под влиянием М-холиномиметиков глаз устанавливается на точку ближнего видения, возникает лекарственная миопия (близорукость). Чрезмерное сокращение цилиарной мышцы может привести к возникновению спастических стреляющих болей в глазу.

· Эффекты, связанные с резорбтивным воздействием при попадании в кровоток. При передозировке М-холиномиметиков развивается симптомокомплекс, который получил название «мускариноподобного синдрома». Наблюдается:

[ Гиперсекреция пищеварительных, бронхиальных и потовых желез в виде истечения слюны (саливации), слезной жидкости (лакримации), носовой слизи (ринореи), бронхиального секрета (бронхореи) и профузной потливости (диафереза).

[ Повышение тонуса гладких мышц внутренних органов сопровождается бронхоспазмом (повышением тонуса бронхов), тошнотой, рвотой, коликами (схваткообразные боли в животе, вызванные спастическим сокращением гладких мышц желчных путей, мочеточников, кишечника). Может возникнуть недержание мочи.

[ Со стороны сердечно-сосудистой системы отмечается брадикардия и гипотония (при передозировке пилокарпина – гипертензия).

[ Развиваются глазные симптомы (миоз, циклоспазм, миопия), которые обусловлены поступлением холиномиметиков в глаз из системного кровотока.

Смерть наступает в связи с параличом дыхательного центра. Помощи при отравлении заключается в назначении М-холиноблокаторов (атропина сульфата).

М,Н-холиномиметики

Схема 3. Сравнение действия прямых и непрямых (косвенных) М,Н-холиномиметиков. Прямые М,Н-холиномиметики взаимодействуют с холинорецепторами всех видов и активируют их. Непрямые холиномиметики – блокируют разрушение ацетилхолина, действие которого на рецептор усиливается и удлиняется.

М,Н-холиномиметиками называют лекарственные средства, при введении которых в организм, стимулируются одновременно М- и Н-холинорецепторы.

Различают М,Н-холиномиметики прямого и косвенного действия (см. схему 3):

· М,Н-холиномиметики прямого действия непосредственно взаимодействуют с М- и Н-типами холинорецепторов, активируя их.

Схема 4. Двойное усиление парасимпатических эффектов под влиянием М,Н-холиномиметиков.

· М,Н-холиномиметики косвенного действия не влияют непосредственно на холинорецепторы. Они инактивируют холинэстеразу и приводят к прекращению разрушения ацетилхолина, который выделяется из синапса. Накопление ацетилхолина в синаптической щели приводит к активации всех видов холинорецепторов и усилению передачи импульсов во всех холинергических синапсах. Благодаря такому действию эту группу лекарств называют еще антихолинэстеразными средствами.

Под влиянием М,Н-холиномиметиков происходит активация всех Н-холино­рецепторов – как тех, что располагаются в парасимпатических ганглиях, так и тех, что лежат в симпатических ганглиях. Однако, при введении М,Н-холиномиметиков в организм возникают, как правило, только парасимпатические эффекты. Данный феномен можно объяснить тем, что в парасимпатических нервах будет происходить двойное усиление передачи – как в ганглиях (Н-холинорецепторы), так и в синапсах рабочих органов (М-холинорецепторы). В симпатической нервной системе, напротив, усиление эффекта будет происходить лишь однократно – только в ганглиях (где лежат Н-холинорецепторы).